丹黄汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究

　【摘要】 目的 观察中药丹黄汤(丹参、黄芪、大黄)抗慢性乙肝肝纤维化的疗效。方法 将179名慢性乙肝患者随机分为4组：Ⅰ组50例;Ⅱ组49例，Ⅲ组40例，Ⅳ组40例。Ⅰ组服用丹黄汤;Ⅱ组肌注IFNα2 b;Ⅲ组服用复方丹参滴丸;Ⅳ组为对照组，按常规给予护肝降酶治疗。疗程均为3个月。常规检测肝功能，放射免疫方法检测透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)和层黏蛋白(LN)等血清肝纤维化指标，彩色多普勒检查肝脾形态、门静脉主干(Dpv)、脾静脉内径(Dsv)、门静脉血流速度(Vpv)和脾厚度(st)等肝纤维化相关血流动力学指标。结果 治疗3月后，各组肝功能较治疗前均有明显改善，但治疗组与对照组比较无显著差别;各组血清纤维化指标(LN，PCⅢ，HA和ⅣC)较治疗前均有显著下降，治疗组与对照组比较，有显著性差异(P<0.01)，其中，Ⅰ组的作用优于Ⅱ，Ⅲ组(P<0.01)，停药6月后仍优于Ⅲ组(P<0.01)，对LN，HA和ⅣC的作用优于Ⅱ组(P<0.05);彩色多普勒观察发现，各组对肝脾形态和肝纤维化相关血流动力学指标的作用较治疗前均有改善，Ⅰ组、Ⅱ组的效果相当，明显强于对照组(Ⅳ组)，Ⅰ组对Dpv和st的作用强于Ⅲ组(P<0.05)，停药6个月后，Ⅰ组药物对Dpv和Vpv的影响仍可保持。结论 中药丹黄汤能有效地改善肝功能，减轻肝纤维化程度，且疗效稳定、持久。  

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　　【关键词】 丹黄汤;肝纤维化;血清肝纤维化指标，肝纤维化相关血流动力学指标

　　肝纤维化是慢性病毒性肝炎的主要病理变化之一，是可逆肝损伤，进一步可发展为肝硬化。近年来，中药特别是对中药复方抗肝纤维化的研究取得了较大进展，我们吸取目前中西医抗肝纤维化研究的成果和自己的临床经验，选出三种单味中药丹参、黄芪、大黄组成丹黄汤复方制剂，经临床观察，治疗肝纤维化作用显著，现将其结果报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 根据2000年第10次全国病毒性肝炎肝病学术会议修订的诊断标准[1]，选择慢性乙型肝炎患者179例。其中，轻度病例60例，中度病例70例，重度病例49例;男性87例，女性92例，平均年龄(42.31±17.69)岁，病程5~10年，所有病例透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)、层黏蛋白(LN)等血清肝纤维化指标至少2项高于正常值。排除标准：(1)年龄在18岁以下或65岁以上，孕妇及哺乳期妇女和对本药有明显过敏者;(2)合并心血管、肾及造血系统等严重原发性疾病，精神病患者;(3)肝炎肝硬化失代偿期患者;(4)自身免疫性肝炎;(5)乙型肝炎混合或重叠感染其他病毒性肝炎;(6)合并寄生虫肝病;(7)不符合纳入标准，未按规定用药或服药治疗不满疗程，无法判定疗效或资料不全等，影响疗效或安全性判断者;(8)在该治疗前1年内进行过抗病毒治疗及免疫制剂治疗。各组病例在年龄、病程及各项观察指标均有可比性。

　　1.2 分组方法 病例随机分4组：Ⅰ组(丹黄汤组) 50例; Ⅱ组(IFNα2 b 组)49例，Ⅲ组(复方丹参组)40例，Ⅳ组(对照组)40例。Ⅰ组口服丹黄汤制剂(黄芪50 g、丹参50 g、生大黄25~50 g 等，水煎制成含生药75 g/100 ml 浓度的合剂)每次100 ml，2次/d;Ⅱ组肌注IFNα2 b，500万单位/次，隔日1次;Ⅲ组口服复方丹参滴丸10粒，3次/d;Ⅳ组给予常规护肝降酶治疗。另中、重度肝炎患者还给予还原谷胱甘肽、支链氨基酸、门冬氨酸钾镁等对症治疗。各组均以3月为1疗程。

　　1.3 观察指标和检测方法 用药治疗前、疗程结束时及疗程结束后6个月分别检测下列指标。

　　1.3.1 血清生化指标 日本岛津全自动生化检测仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBil)和血清白蛋白(ALB)等。

　　1.3.2 血清纤维化指标 放射免疫法检查(HA，LN，ⅣC试剂盒：北京北方生物技术研究所提供，批号20031125，PCⅢ试剂盒：上海奥瑞恩诊断试剂有限公司生产，批号20031125)等，按说明书操作。

　　1.3.3 肝纤维化血流动力学指标 用彩色多普勒(Hp4500，探头频率2.0~6.0 MHz)检查门静脉主干(Dpv)、脾静脉内径(Dsv)、门静脉血流速度(Vpv)和脾脏厚度(st)。

　　1.4 统计学分析 用SPSS11.0软件分析，各组治疗前后及组间变化的差异性分析采用t检验，各组疗效的比较选用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 不同组治疗前后肝功能水平的变化 由表1可见治疗3个月后，各组的肝功能较治疗前均有明显改善(P<0.01)，停药6个月后，各组对肝功能的影响仍可维持;但各治疗组与对照组比较，肝功能差异无统计学意义(P>0.05)。

　　表1 各组治疗前后肝功能指标变化(略)

　　2.2 不同组肝纤维化指标治疗前后变化 由表2可见治疗3个月后，各组的血清纤维化指标较治疗前均有显著下降(P<0.01)，与对照组比较，各治疗组的纤维化指标下降程度有明显差异(P<0.01)，其中，Ⅰ组优Ⅱ，Ⅲ组(P<0.01);停药6个月后，各组的作用仍可维持，与治疗3个月相比，Ⅰ组对这4项纤维化指标的持续作用优于Ⅲ组(P<0.01)，对LN和ⅣC等指标持续影响优于Ⅱ组(P<0.05)。

　　表2 各组肝纤维化指标治疗前后变化(略)

　　2.3 彩色多普勒观察各组对肝脾形态的影响 彩色多普勒观察结果发现，治疗3个月后，各治疗组对肝脾形态的作用优于对照组(χ2=2904，P=000)，Ⅰ组、Ⅱ组对肝脾形态的影响无差异(χ2=0101，P=0502)，强于Ⅲ组(χ2=376，P=0048;χ2=455，P=0032)，见表3。停药6个月，肝脾形态与治疗3个月时相似，无统计学意义。

　　表3 各组对肝脾形态的影响(略)

　　2.4 各组对肝纤维化相关血流动力学指标的影响 由表4可见治疗3个月后，各组患者Dpv，Vpv，Dsv和st均有改善，其中，Ⅰ组，Ⅱ组的Dpv，Vpv，Dsv和st以及Ⅲ组的Vpv，Dsv和st等指标较治疗前有明显差异(P<005)，且Ⅰ组，Ⅱ组作用相当，明显强于对照组(Ⅳ组)，Ⅰ组对Dpv和st的作用强于Ⅲ组(P<005);停药6个月后，Ⅰ组的影响仍可保持，对Dpv和Dsv的作用强于Ⅱ组(P<005)。

　　表4 各组对肝纤维化相关血流动力力学指标的影响(略)

　　2.5 药物副反应 IFN组15例治疗开始有低热、乏力、肌肉酸痛等症状，用药对症治疗后症状消失;丹黄汤组有3例用药后出现严重腹泻，2例在调整生大黄用量后恢复正常，1例终止该法治疗;其余二组未见明显副反应。

　　3 讨论

　　肝纤维化(hepatic fibrosis)是一组临床和病理学综合征，是肝脏对慢性损伤的一种修复反应，是慢性肝病共有的病理改变，其特征是以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在肝内过多沉积。血清HA，LN，PCⅢ和ⅣC是反映细胞外基质代谢的血清学指标，参与肝纤维化启动的重要因子随着肝纤维化的加重而活性逐渐升高，其在肝组织的表达与血清LN，HA，ⅣC含量呈正相关。其血清水平的高低能较好反映肝纤维化程度，是判断肝纤维化程度和评价抗纤维化治疗疗效的一种主要非创伤性指标[3~4]。另有研究认为肝脏彩超对Dpv，Vpv，Dsv和st的检测也是判断有无肝纤维化及重要疗效考核指标，故常需联合检测[3~5]。一般认为，肝纤维化为一动态过程，属可逆性病变，其自然转归通常缓慢，是一种主动性病变过程。如肝脏炎症活动频繁，肝硬化和肝细胞癌的危险性会增加。因此，阻断、抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个十分重要的目标。近几年临床实践证明一些单味药和复方制剂均有较好的抗纤维化作用，如丹参、桃仁、当归、冬虫夏草、黄芪等单味药及强肝软坚汤、桃仁提取物和人工虫草菌丝、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀319方和复方861合剂等中药复方[6~8]。但单味药作用单一，疗效欠佳，中药复方大多组成复杂，难以分析其疗效。近年研究提示干扰素α在抗病毒的同时，与干扰素γ一样具有明显的抗纤维化作用，认为其直接抑制肝纤维生成，改善小叶和门脉区炎症，间接影响肝纤维生成[9~10]。但干扰素的价格和副反应在某种程度上限制了其使用。因而，寻找安全、有效和廉价的抗纤维化的药物成为研究的热点。药理学研究证明，黄芪能减少胶原在肝内的沉积，通过多环节抗肝细胞变性坏死，促进再生，改善免疫功能;丹参可以保护肝细胞，抗炎症反应，抑制胶原合成，促进胶原降解;大黄保护肝细胞，抑制TGFβ1，抑制HSC细胞增殖和胶原的合成[11~15]。结合前人的经验和我们的临床实践，本研究选择丹参、生大黄和黄芪组成“丹黄汤”这一简单复方制剂，在临床观察了其抗肝纤维化的作用，并与IFNa2b、复方丹参和一般护肝治疗抗纤维化作用进行比较，结果发现Ⅰ组患者给予丹黄汤治疗3个月后，其HA，PCⅢ，ⅣC和LN的血清水平较治疗前均显著下降，肝脾形态学明显改善，与Ⅱ组(IFNa2b)比，其对血清纤维化指标作用强，对肝脾形态及血流动力学指标的影响相当，与Ⅲ组(复方丹参)和Ⅳ组(对照组)比，Ⅰ组有较好抗纤维化作用，且无严重副作用;停药6个月后，Ⅰ组作用可继续保持，而IFNa2b 及复方丹参对上述肝纤维化指标的影响与文献报道相似[6,9]。结合文献初步推测丹黄汤抗肝纤维化作用机制可能是通过保护肝细胞，抑制单核巨噬细胞、枯否氏细胞分泌细胞因子，抑制HSC的活化、增殖等。鉴于该药方配伍简单，疗效肯定，副作用少，价格低廉，故不失为一种好的抗纤维化中药组方，值得进一步深入研究。

　　【参考文献】

　　[ 1] 中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2000,8(6)：324-329.

　　[ 2] 程明亮，刘三都.肝纤维化的基础和临床[M].北京：人民卫生出版社，1996:282-290.

　　[ 3] 刘仁才,刘秀龙,张德远,等.血清HA,LN,PCⅢ，ⅣC含量与慢性肝炎炎症活动度及纤维化程度的关系[J].中华传染病杂志，1999，17(2)：122-123.

　　[ 4] 谢仕斌，姚集鲁，郑荣琴，等.血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平与肝纤维化的关系[J].中华传染病杂志，1999，17：238-240.

　　[ 5] 郑荣琴，吕明德，苏中振，等.超声评价肝脏炎症及纤维化程度的指标筛选[J].中国超声医学杂志，2002，1：20-22.

　　[ 6] 黄贤樟，佘世峰，汪帼斌.不同剂量丹参注射液抗肝纤维化的实验研究[J].中西医结合肝病杂志，2001,11(4)：213-215.

　　[ 7] 王灵台.复方鳖甲软肝片治疗慢性肝病Ⅱ期临床试验[J]现代消化及介入诊疗杂志,2000，5(慢性肝病防治进展专辑)：27-37.

　　[ 8] 林秀萍，周苏宁中医药抗肝纤维化的临床研究进展[J]医学综述,2001，2(7)：122-123

　　[ 9] 朱飞燕，钟庆严干扰素α抗纤维化作用评价[J].临床肝胆病杂志，1999，8(3)：134-136

　　[10] 蔡卫民，翁红雷IFNγ抗纤维化研究概况[J].中华肝脏病杂志，2001，9：72-74

　　[11] 李强忠,黄成君,乔立华,等.黄芪注射液治疗慢性肝炎的临床与实验研究[J].上海医药，1997,(7)：21-22.

　　[12] 马 红，王宝恩，陈翌阳，等.黄芪对肝纤维化治疗作用的实验研究[J].中华肝脏病杂志，1997,5(1)：32-33

　　[13] 程 鹏，刘索侠，孙晋浩，等黄芪抗肝纤维化的作用与转化生长因子β1/及干扰素γ的关系[J].临床军医杂志,2000,28(3):22-23.

　　[14] 展玉涛，魏红山，王志荣，等.大黄素抗肝纤维化作用的实验研究[J].中华肝脏病杂志，2001，9(4)：235-239.