国产与进口低分子肝素钙治疗急性冠脉综合征的对照观察

　【摘要】 目的 比较急性冠脉综合征患者应用国产和进口低分子肝素钙治疗的临床疗效和安全性观察。 方法 选择102例急性冠脉综合征患者，随机分为国产低分子肝素钙(万脉舒)治疗组(G组)、进口低分子肝素钙(速碧林)治疗组(J组)和对照组(C组);3组均予以冠心病常规治疗，G、J组在常规治疗基础上分别加用国产和进口低分子肝素钙进行治疗，用药7d，并观察发病后30d内的终点事件(心血管死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征再入院和脑卒中)的发生率，同时监测部分凝血活酶时间(APTT)和抗Xa因子活性。 结果 G组和J组在APTT变化、抗Xa因子活性、出血并发症发生率、终点事件发生率方面均无显著性差异(P>0.05)，而抗Xa因子活性均高于C组、终点事件发生率低于C组，且与C组相比有显著性差异(P<0.05)。 结论 国产和进口低分子肝素钙对急性冠脉综合征均安全有效。  

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　　【关键词】 急性冠脉综合征;低分子肝素钙;心血管事件;国产;进口

　　大量的研究表明，冠状动脉内斑块破裂或糜烂继发性血栓形成是急性冠脉综合征(ACS)的主要发病机制，抗凝治疗是非常重要的治疗策略之一。已有的研究表明，与普通肝素相比，低分子肝素对ACS患者心脏事件发生率的降低具有更优或相同的疗效。本研究通过对国产低分子肝素钙和进口低分子肝素钙(速碧林)在治疗ACS的对比，对国产低分子肝素钙(万脉舒)的临床疗效以及安全性进行了进一步论证。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选择我院2005年至2006年住院的ACS的患者102例，平均年龄(53±7)岁，其中男65例，女37例，符合WHO的诊断标准，其中不稳定心绞痛患者69例，非ST段抬高性急性心肌梗死患者33例;除外半年内行PCI手术或择期PCI手术，禁忌使用抗凝治疗者如:血小板减少症、贫血、活动性出血、活动性溃疡、未控制的高血压(SBP>200mm Hg或DBP>120 mm Hg)患者、半年内大手术患者、有脑出血史及妊娠期妇女。根据随机分组的原则，将102例患者随机分为国产低分子肝素钙治疗组(G组38例)、进口低分子肝素钙治疗组(J组34例)和对照组(G组30例)，3组患者的临床资料见表1。各组间性别比、年龄及心脑血管主要危险因素(糖尿病、高血压病、吸烟)差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

　　表1 3组患者临床资料比较(略)

　　1.2 研究方法 3组患者均依据2000年ECS ACS治疗指南应用ACEI、β受体阻滞剂和肠溶阿司匹林治疗，G组于入院当天依据体重予以皮下注射国产低分子肝素钙(河北常山生化药业有限公司生产)，每12h1次，50kg以下为0.4ml(4100U)，50kg以上为0.6ml(6150U)，共7d。J组于入院当天依据体重予以皮下注射进口低分子肝素钙(杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产)0.4ml(4100U)每12h1次，共7d。

　　1.3 指标测定 治疗用药前1d，开始治疗后7d空腹抽取静脉血，测定部分凝血活酶时间(APTT)和血浆抗Xa因子活性(采用德国美创公司spectrolyse(r)试剂盒及四通道血凝仪MDC-4PLUS)。同时观察30d内3组心血管死亡、非致死性急性心肌梗死、ACS再入院和脑卒中的发生情况，以及出血、过敏等并发症。

　　1.4 出血程度评估 出血程度分类按照心肌梗死溶栓(TMI)试验标准[1] ，大出血指:(1)大量出血导致死亡;(2)腹膜后、颅内或眼底出血;或(3)出血导致血红蛋白下降大于50g.L(或红细胞压积下降幅度大于15%)。轻度出血指:任何临床上达不到大出血标准的重要的出血事件(例如:鼻出血、淤斑、血肿或肉眼血尿)，并引起血红蛋白下降幅度大于30g.L(或红细胞压积下降幅度大于10%)。

　　1.5 统计学分析 所有数据输入微机，用SPSS11.5统计软件进行分析，计量资料以ˉx±表示，组间比较及治疗前后指标变化采用t检验，计数资料用χ 2 检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 凝血指标变化 3组患者部分APTT治疗后较治疗前略延长，但其延长在正常范围内，组间比较差异无显著性(P>0.05)。G、J组治疗后血浆抗Xa因子活性比治疗前明显升高(P<0.05)，而组间比较差异无显著性(P>0.05);但高于C组，P<0.05，见表2。

　　表2 治疗7d前后凝血指标变化(略)

　　注:与治疗前相比， * P<0.05;与C组相比， △ P<0.05

　　2.2 心血管事件发生情况 G、J组治疗后30d内心血管事件发生率组间无显著性差异(P>0.05)，但明显低于C组，且与C组相比有显著性差异(P<0.05)。G、J组中2例心血管死亡的患者抗Xa因子活性均在0.5～1.5U.ml，死亡原因可能更多的与病变本身有关(因心脏性原因死亡)，与低分子肝素钙的运用并无明确关系。见表3。

　　表3 3组治疗后30d内心血管事件发生情况(略)

　　注:与C组相比， * P<0.05

　　2.3 出血并发症 3组均未出现大出血情况。G组发生轻微出血7例，J组发生轻微出血6例，主要是注射局部的瘀斑、瘀点，未作处理，在停药后次日症状消失。C组轻微出血1例，为牙龈出血。轻微出血病例G、J组均高于C组，但组间差异无显著性(P>0.05)。3组患者无1例发生过敏反应。

　　3 讨论

　　近年来研究认为不稳定性心绞痛产生的主要病理生理机制是由于血管内膜粥样斑块破裂、破损处血小板粘附、激活、聚集形成非完全性堵塞性血栓，同时可伴血管痉挛，引起血管腔明显狭窄或闭塞[2] ，其治疗措施主要是”三抗”(抗缺血，抗栓，抗脂)[3] ，而常规单用阿司匹林的疗效不甚满意，成功的溶栓治疗虽能使闭塞的血管通畅，但原有的血管损伤及残留血栓仍然存在，在其表面血小板仍有可能聚集，导致血管再闭塞。如在应用阿司匹林或溶栓的基础上，同时应用肝素对此有预防作用。与普通肝素相比，低分子肝素可增加对Xa的抑制作用，能显著抑制凝血酶引起的血小板形状的改变，但对Ⅱ因子无明显影响。其半衰期较长，生物利用度高，且皮下给药吸收完全、方便，不需要实验室监测，出血合并症少且较轻。本研究在常规 治疗基础上给予国产和进口低分子肝素钙均取得满意效果。FRIC试验[4] 、皮下注射依诺肝素对无Q波型急性冠脉事件的安全性和有效性的研究ESSENC试验[5] 、急性心肌梗死溶栓治疗-IIB研究TIMIIB试验[6] 、FRAXIS试验等[7] 研究证实依诺肝素钠、达肝素钠、那屈肝素钙等多种低分子肝素制剂是安全有效的，此研究通过与进口低分子肝素钙的临床对比证实国产低分子肝素钙在ACS患者的应用上是与进口产品同样安全有效。

　　【参考文献】

　　1 Rao A K，Pratt C，Berke A，et al.Thrombolysis inMyocardial Infarction(TMI)Trial phase I:hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase.J AM Coll Cardiol，1988，11:1-11.

　　2 Merlini PA，Bauer KA，Oltrona L，et al.Persistent actrvation of coagulation mechanismin unstable angina and myocardial infarction.Circulation，1994，90:61-68

　　3ACC.AHA guideline for the management of patients with unstable angina and non ST segment elevation myocardial infarction.AM Coll Cardiol，2000，36:970-1056.

　　4 Klein W，Buchwald A，Hillis SE，et al.Comparison of Low molecular weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for6weeks in the management of unstable coronary artery disease.Fragmin in unstable coronacy artery disease study(FRIC)Circulation，1997，96:61-68.

　　5 Cohen M，Demers C，Gurfinkel EP，et al.A Comparison of Low molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronacy artery disease.Efficacy and safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non Q wave Coronary Events Study Group.N Engl J Med，1997，337:447-452.

　　6 Antman EM，Mc Cabe CH，Guofinkeil EP，et al.Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina.non Q wave myocardial infarction.Results of the Thrombolysis InMyocardial Infarction(TIMI)IIB Tri-al Circulation，1999，100:593-601.

　　7 The FRAXIS Study group.Comparison of two treatment durations(6days and14days)of a Low molecular weight heparin with a6days treatment of unfractionated heparin in the intial management of unstable angina or non Q wave myocardial infarction:FRAX.I.S(FRAXiparine in Ischaemic Syndrome).Eur Heart J，1999，20:1553-1562.