对于肝癌治疗学的研究进展研究分析

　【关键词】 肝癌;手术治疗;放射治疗;化学治疗;介入治疗;生物治疗;热疗;中医药治疗

　　原发性肝癌是严重危害人类生命安康的严重疾病之一，据统计，每年全球肝癌发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率位居第3位〔1〕，而其中55%的病例发作在中国〔2〕。由于肝癌起病藏匿、侵袭性强、复发率高等特性给临床治疗带来了很大难度，近半个世纪以来，分子生物学、病毒学、免疫学等根底研讨向肝癌范畴浸透，肝癌治疗方面的研讨获得了显著的进步，现就其停顿作一综述。

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　　1 肝癌的手术治疗

　　1.1 外科手术切除 目前，国际上以为外科手术切除仍是肝癌治疗的首选办法。肝切除术大致可分为规律性和非规律性两类，前者除切除有病变的肝叶/段外，还切除较多非瘤肝组织，影响残肝的功用代偿，因此近来更趋向于非规律性肝切除，即在保存残肝主要血供的根底上以肿瘤为中心作离边缘一定间隔的部分切除。Zhou等〔3〕对肝癌切除的平安切除边缘(resection margin，RM)停止研讨，结果显现，在无肉眼可见的癌栓或肝癌转移灶的状况下到达99%和100%的肿瘤切除率，其RM分别为5.5和6 mm;而在有转移灶的状况下到达99%肿瘤切除率，其RM为18.5 mm，为肝癌的切除范围提供参照。随着解剖学的停顿、肝功用认识的增加、术前诊断技术的进步、微创手术的开展等，手术切除的并发症明显减少，术后复发转移状况大为改观，以手术切除为主的综合治疗办法是目前治疗肝癌的主要战略。

　　1.2 肝脏移植 肝移植在治疗肝癌中的位置长期未肯定，早期以为肝移植不只切除了癌肿，且能消弭肝内微转移的隐患，到达根治目的，但由于术后易复发，在临床应用中备受争议，故控制复发，肯定适宜的肝癌肝移植适用规范至关重要。1990年制定了国际上通用的Milan规范：单个肿瘤直径<5 cm，多发性肿瘤直径<3 cm和肿瘤总数不超越3个，没有血管和淋巴结进犯和肝外转移，按此规范选择肝移植病例术后长期生存率与良性疾病肝移植类似〔4〕。随后不同的肝移植研讨机构相继提出Pitts burgh、UCSF、UNOS等规范，对Milan停止了恰当扩展，其临床疗效有待进一步察看。肝移植术在肝癌治疗中的价值需进一步评价，且由于供体的短缺、费用的昂扬等缘由限制了肝移植在我国的普遍展开。

　　2 肝癌的化学治疗

　　肝癌先天性高表达多药耐药基因，对化疗不敏感，且常规化疗全身毒副反响大，临床应用效果不佳。近年来，肝癌化疗获得了较多的停顿，表如今新型化疗药物研制、化疗药物的结合应用、给药方式的改良等。临床上常用的肝癌化疗药物有：氟尿嘧啶及其衍生物、蒽环类、铂类药物以及临床化疗新药紫杉醇、拓普替康、吉西他滨等。此外，肿瘤血管生成抑止剂有可能成为有效的化疗药物，由于恶性肿瘤的无限制侵袭性生长必需依赖于持续的重生血管构成，研讨显现血管慌张素转化酶抑止剂〔5〕、环氧合酶2抑止剂〔6〕、血管生长因子受体抑止剂〔7〕等能降低血管内皮生长因子的表达，显著抑止血管生成，到达治疗肝癌的目的。固然单独化疗在肝癌治疗中的价值有限，但其与手术、介入等办法结合应用仍是治疗肝癌的主要手腕。

　　3 肝癌的放射治疗

　　肝脏是放射敏感组织，但肝癌细胞对放疗不敏感，招致早期肝癌放疗不能统筹肿瘤控制概率(tumor control probability，TCP)和正常组织并发症概率(normal tissue complication probability，NTCP)，现代放疗技术使靶区的受照剂量最大，而四周正常组织的受照剂量最小，获得增加TCP、减少NTCP的显著疗效，包括三维适形放疗(3D conformal radiotherapy，3DCRT)、放射性粒子植入、硼中子俘获等。

　　3DCRT可察看映照剂量与靶区及正常肝组织的关系，并使高剂量区的剂量散布在三维方向上与靶区外形分歧，而四周正常组织放射剂量递加，是目前放射治疗的重要技术。屡次分割映照的平面定向放射治疗(stereotactic radiotherapy，SRT)是3DCRT的特殊类型，即便用小野集束射线对靶区施以分次较大剂量映照，Wulf等〔8〕用低映照剂量SRT和高映照剂量SRT治疗5位原发性肝癌和39位肝转移癌患者，结果显现运用高映照剂量(3×12～3×12.5 Gy 和1×26 Gy)治疗后1和2年的部分控制率可达100%和82%。Méndez等〔9〕对25例不能停止其他部分治疗的肝癌病人行SRT，其中转移癌患者和直径小于4 cm并发肝硬化的肝癌行3×12.5 Gy的剂量分割，直径大于4 cm并发肝硬化的肝癌行5×5 Gy或3×10 Gy的剂量分割，治疗后1和2年的部分控制率可达94%和82%，可见SRT是一种比拟牢靠的肝癌放疗办法，适用于处于复杂解剖构造且多靶点(<4个)的肝癌和肝转移癌，对因重要脏器功用影响不能手术或特殊部位不易手术的肝癌较适合采用SRT治疗，特别是伴有肝硬化，肝功用差不宜行介入治疗者。

　　放射性离子植入属于近间隔放疗，具有扫除呼吸运动对适形放疗的影响、反作用少的优势。随着能量适中、易于防护的新型放射性核素(如90Y、125I、166Ho、188Re、198Au)不时被发现，以及准确的剂量计算办法的应用，永世性低放射性粒子植入技术在肝癌治疗中的应用得到关注，特别是125I植入，研讨标明125I粒子具有低剂量率、半衰期相对较长(59.43 d)的特性，使低剂量率的γ射线持续作用于肿瘤细胞部分，除直接杀伤肿瘤细胞外，还可经过抑止细胞增殖和血管生成来抑止肿瘤生长 。Nag等〔10〕对64例不能经手术切除，或经手术切除后有肿瘤组织剩余的肝癌患者，停止了125I粒子肝内植入治疗，回访发现其1、3、5年生存率分别为73%、23%、5%，其总生存率明显高于非粒子治疗组。

　　4 肝癌介入疗法

　　随着介入技术的开展，经导管动脉栓塞术、经皮穿刺瘤内药物注射等介入疗法在肝癌治疗中也发挥了一定的优势。正常肝脏的血液供给主要来自门静脉(80%)，而肝癌的主要血液供给来自肝动脉(90%～100%)，因而，在肝动脉内注入栓塞剂(碘化油，明胶海绵等)可阻断肝肿瘤的血液供给，起到治疗作用。如栓塞剂与化疗药物一同运用，其疗效更是相得益彰，由于经过肝动脉注入化疗药物，不但可使肿瘤组织内的药物浓度进步;还使血流速度减慢，延长药物和癌细胞接触时间;癌细胞缺血，使药物更容易进入细胞内，经过多种机制使其疗效肯定，目前已成为不能根治切除的肝癌首选的非手术治疗办法。1983年日本学者初次运用超声引导下经皮注射无水乙醇(percutaneous ethanol injection，PEI)的办法治疗肝癌，这种损伤小、简单易行的部分原位灭活办法不断沿用至今。郭佳等〔11〕总结2 000例肝癌病人，31 000次PEI治疗，以为肿瘤坏死减少率可达61.5%～87.9%，肿瘤直径<3 cm的1、2、3年生存率达85.0%和98.1%、80.0%，疗效不亚于手术根治性切除。目前该技术已由单纯的超声引导无水乙醇注射开展到CT引导、多种药物注射，化疗药、放射性核素、中药(斑蝥素、华蟾素、大蒜素等)均可用于肿瘤部分注射，到达治疗肝癌的目的。

　　5 肿瘤的生物治疗

　　对肿瘤细胞靶向性更强、毒性更小的生物治疗手腕经大量根底研讨后局部已开端走入临床，它是继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四形式。

　　5.1 免疫治疗 依据其作用原理大致可分为：①增加机体免疫细胞对肿瘤细胞的免疫力：能够经过细胞因子、抗原递呈细胞的修饰和超抗原的应用等方式，或经过基因技术将肿瘤细胞停止基因修饰，增加肝癌细胞的免疫原性。②免疫相关的靶向治疗：即经过肿瘤外表标志物的特异性抗体与毒素、放射性核素、抗癌药物等偶联后制成生物导弹，定向汇集于肿瘤细胞，发挥杀瘤作用，目前运用的肿瘤外表标志物主要有甲胎蛋白、转铁蛋白等。③被动免疫治疗：即向患者输入具有抗癌活性的免疫细胞，经过直接杀伤肿瘤，或激起机体抗肿瘤免疫效应，到达治疗肝癌的目的，用于被动免疫治疗的免疫细胞有淋巴因子激活性杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、细胞毒T淋巴细胞(CTL)等。

　　5.2 基因治疗 目前研讨较抢手的有：①免疫基因治疗：其原理是应用表达特异性的肿瘤抗原，来激活机体抗肿瘤的免疫反响，进而杀伤残存和转移的肿瘤细胞。肿瘤疫苗包括多肽疫苗、基因疫苗、重组病毒疫苗、肿瘤细胞疫苗、多肽冲击的树突细胞疫苗等。但是肿瘤疫苗的理想免疫途径尚未肯定，相关的临床实验正在停止中，目的是对不同的肿瘤抗原、不同的免疫途径和不同佐剂的免疫效率停止评价，已有较多的肿瘤疫苗实验在患者体内检测出有意义的免疫应对〔12〕。②自杀基因治疗：行将自杀基因导入肝癌细胞内，这些基因编码的特异性酶能够将无毒的药物前体转化为有毒物质，发挥治疗肝癌的作用，目前单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因曾经进入Ⅲ期临床实验阶段〔13〕。③抑癌基因治疗：肿瘤细胞发作过程中其自身自带的抑癌基因突变或缺失会招致细胞无限生长，是肿瘤发作的重要机制之一，故用基因工程技术给肿瘤细胞导入抑癌基因，从理论上讲可治疗肿瘤。用于基因治疗的抑癌基因有p53、TG737、p16等。

　　6 肝癌的部分热疗

　　6.1 激光热疗(laserinduced thermotherapy,LITT) LITT应用高能激光经过光导纤维被传送至病变组织后，光能转变为热能被组织吸收，温度疾速上升达55～65 ℃，使肿瘤组织发作热凝固性坏死。LITT运用的光源主要是掺钕钇铝石榴石激光(neodymium yttriumaluminiumgarnet，Nd：YAG)，Christophi等〔14〕应用Nd：YAG治疗不能手术切除的肝转移癌患者80例，6个月后CT复查结果显现67%的患者的瘤体完整消逝，均匀生存时间为24.6月，5年生存率为3.8%。近来研讨开发了一种价钱价廉、效率高、携带便当的半导体激光器，波长800～900 nm的半导体激光与1 064 nm Nd:YAG一样具有较好的组织穿透性，Nikfarjam等〔15〕在动物实验中对半导体激光与Nd:YAG的疗效停止比拟，发现两者最终招致肿瘤细胞坏死的范围类似，但半导体激光到达治疗效果的时间远远低于Nd:YAG。但是目前对半导体激光热疗的研讨根本停留在动物实验阶段，缺乏充足的临床应用材料对其远期疗效和毒副反响停止评价。LITT主要适用于直径<5 cm、无法手术或术后复发转移性肝癌。

　　6.2 微波固化疗法(microwave coagulation therapy,MCT) MCT应用微波辐射组织中带电离子、水及蛋白质等极性分子，在交变电场的作用下发作极化、振动产生高热，构成类球型凝固区。Liang等〔16〕用MCT治疗74例肝癌患者，结果显现治疗后1年生存率为91.4%，3年生存率为46.4%，5年生存率为29%，效果显著。近来有报道经腹腔镜停止肝癌MCT，其优点是定位确切、创伤小，而且能够经过腹腔镜直接察看到微波热凝固的效果，临床材料显现经腹腔镜行肝癌MCT，肿瘤完整肃清率为87.5%，3年生存率可到达92%，可完整肃清直径小于4 cm的肿瘤，如肿瘤位于肝脏表浅部位，凝固范围可扩展到直径5 cm的范围，效果优于经皮MCT〔17〕。

　　6.3 射频热疗 射频热疗分为射频容性加热法和射频热消融法(radiofrequency thermal ablation，RFA)，前者是将热源置于体表外，使病灶升温至41～45℃，该办法很难使整个瘤区到达理想的治疗温度，但由于是无创性治疗，易被患者承受，常与其他办法结合应用;RFA是将高频交流电直接导入肿瘤组织内，电极四周组织中离子在交流电作用下不时改动方向而摩擦产热，构成部分高温，使组织内外水分汽化、蛋白质变性，从而产生凝固性坏死。Hildebrand等〔18〕运用RFA治疗肝癌患者88例，察看治疗后21.2个月内病人的治疗状况，结果显现肿瘤消弭率高达83%，且只要3.4%的患者呈现相应并发症;Sutherland等〔19〕搜集2003年7月之前的相关文献，对RFA治疗原位肝癌和转移性肝癌的疗效与其他办法比拟结果显现RIT治疗原位肝癌2年复发率明显低于PEI，但并发症无差异。

　　6.4 超声聚焦疗法(high intensity focused ultrasound,HIFU) HIFU的作用原理是将低能量超声波聚焦于焦点处的肿瘤组织上，应用在焦域处聚焦构成的高强度超声波产生的瞬态高温效应，使焦域处肿瘤组织凝固性坏死，而非聚焦区由于超声强度低，对组织不会产生明显的损伤。Li等〔20〕运用HIFU治疗151例晚期肝癌，察看其短期和长期疗效，发现HIFU组患者的肿瘤成像参数、甲胎蛋白程度以及病症评清楚显优于对照组，且HIFU组患者的1、2年的生存率(50.0%、30.9%)明显高于对照组(3.4%、0%)，显现HIFU是一种既有效又平安的治疗办法。但仍存在二方面问题影响HIFU的治疗效果：一是肝脏随呼吸挪动影响较大及组织高灌注;二是肋骨对声能反射和遮挡。

　　7 肝癌的中医药治疗

　　中治疗疗肝癌历史长久，从《内经》到《诸病源候论》、《外台秘要》等，对肝癌的病机、病症皆有详尽的阐述，以为肝癌是以脏腑气血亏虚为本，气、血、湿、热、瘀、毒互结为标，主病在肝，逐步徵积而成。临床上肝癌病情复杂，本虚标实明显，临床施治时，既要留意其本虚，常用健脾益气，养血柔肝，滋补阴液等法以补虚，更要顾及邪实，以活血化瘀，消积理气，利水消肿等法以祛邪，到达攻补兼施，祛邪不伤正，扶正以达邪的成效。现代中药药理学研讨显现，很多中药复方具有抗肿瘤作用，或扶助正气，有助于机体抗御病邪;或经过调整机体免疫力、阻断细胞突变、诱导肿瘤细胞凋亡、抗炎排毒治疗恶性肿瘤;或直接对肿瘤细胞具有抑止作用;或直接特异性杀伤肿瘤细胞〔21～23〕。

　　临床上中治疗疗作为综合治疗的一局部，与手术、放疗、化疗等结合应用，能够减轻放化疗的不良反响，并在一定水平上进步放化疗的疗效;而针对不耐受其他治疗办法的中晚期肝癌患者，中医药作为主要的治疗手腕，其目的是改善病症和进步生存质量，同时控制癌肿使患者长期带瘤生存。

　　上述办法，无论手术治疗还是非手术治疗都各有优缺陷，单独应用的效果不甚称心。目前肝癌治疗尚缺乏特异性办法，随着根底研讨的成果和先进技术的交融，新的治疗办法将不时呈现，但是，针对原发性肝癌的治疗，更应注重综合及序贯治疗，即由单一的治疗形式，转变为结合治疗的多种治疗形式，以期进步患者的生存治疗，延长患者的生存时间。

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