常染色体显性遗传性牙龈纤维瘤病的临床和遗传学特点分析

［摘要］  目的：讨论遗传性牙龈纤维瘤病（HGF）的临床表型和遗传学特性。办法：先证者法搜集5个HGF家系并停止问卷和口腔检查，察看不同家系及同一家系不同个体的临床表型和发病特性，剖析可能的遗传方式，绘制系谱图。结果：一切家系契合常染色体显性非综合征型HGF特征，发病年龄在牙齿萌出期，患者均有典型的牙龈增生，但不同个体其增生范围和严重水平有明显差别。龈切术可极大地恢复口腔功用和颜面外形，但局部病例在术后有复发倾向。结论：搜集的5个家系均为非综合征型常染色体显性遗传HGF，且疾病外显率高，表现度变异大。

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　　［关键词］  遗传性牙龈纤维瘤病  常染色体显性  外显率  表现度

　　Clinical and Genetic Features of Chinese Kindreds with Autosomal Dominant Hereditary Gingival Fibromatosis.
　
　　YAN Han-song, HUANG Chang-bo, YE Xiao-qian , et al.

　　Department of Oral Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, Xiangfan City,,Xiangfan 441003

　　［Abstract］Objective: To investigate the clinical and genetic features of autosomal dominant hereditary gingival fibromatosis in Chinese kindreds. Methods: Several pedigrees were collected through the identified probands. Questionnaires and careful oral examinations were taken by independent dentists with the extended interview of family members. Clinical manifestations between and within each family were recorded. Possible inheritance modes were analysed. Results: Of the five pedigrees investigated, an autosomal dominant inheritance mode was suggested. The onset age was at the eruption stage. All patients had typical sympotoms but were phenotypically distinguishable. Conventional gingivectomy was required but reccurense was also common in some cases. Conclusion: Hereditary gingival fibromatosis in our study is dominantly inherited and presents mainly as non-syndromic form, with high penetrance and variable expressivity.

　　［Key words］  Hereditary gingival fibromatosis  Autosomal dominant  Penetrance  Expressitity

    遗传性牙龈纤维瘤病（herediatry gingival fibromatosis, HGF）是一种稀有的以牙龈组织迟缓、渐进性增生为主要特征的良性病变。发病率国外为1/750,000［1］，国内尚无确切统计。我们采用先证者法在湖北、河南两地共搜集到5个HGF家系，经过绘制完好的系图谱，明白可能的遗传方式，并对各家系患者的牙龈增生、术后复发状况停止深化调查，初步讨论中国HGF家系的临床和遗传学特性，为HGF的诊断和鉴别诊断、临床治疗提供根据。

　　1  资料与办法

　　1.1  HGF诊断规范  受累个体的诊断依据Hart等树立的规范［2］：1)牙龈增生的范围到达或超越5颗以上牙齿，增生水平至少能掩盖临床牙冠的1/3；2)患者有明白的家族史；3)无服用苯妥英钠、硝苯吡啶、环胞菌素等诱导牙龈增生的钙离子通道阻滞剂类药物史；4)不兼并明显的全身其他疾病和异常表型；5)组织病理学检查契合HGF特征。

　　1.2  项目施行原则  由课题组担任人提出书面申请，项目施行取得武汉大学口腔医学院机构检查委员会（institutional review board, IRB）的批准。

　　1.3  家系调查  经过病案回忆、病例募集等办法发现临床先证者。在知情同意准绳下，搜集包括患者自己在内的全部家系成员材料。设计口腔遗传病调查询卷表，讯问并记载相关病史，包括个体发病年龄、细致病程、有无家族史、药物史等。一切家系成员的临床表型由2名有经历的口腔专科医师独立检查确诊，扫除综合征型HGF。典型病例摄取口内照、正侧面照、曲面断层片。手术患者取切除的增生牙龈组织做常规病理学检查，术后定期回访，察看患者有无牙龈增生的复发状况。

　　1.4  临床及遗传学材料剖析  依照Machado分级规范将受累个体的增生状况划分为3个等级［3］：Ⅰ级为轻度增生，牙龈掩盖临床牙冠的1/3。Ⅱ级为中度增生，掩盖临床牙冠的1/3~1/2。Ⅲ级为重度增生，掩盖2/3临床牙冠或更多。绘制完好的系谱图，剖析并明白可能的遗传方式。

　　2  结果

　　2.1  遗传方式  搜集的5个家系分别来自湖北、河南。一切家系成员均系汉族，可追溯出至少连续3代发病的家族史。各家系每一世代中均有受累个体呈现，呈垂直散布，受累个体男女发病比例接近1∶1，遗传方式全部契合常染色体显性遗传特征。绘制的5个常染色体显性遗传HGF家系图，见图1。

　　图1  略

　　2.2  临床表型  一切被检患者都表现出不同水平的牙龈增生，增生的牙龈在外观上无本质性区别，均表现为全口牙龈普遍纤维样增生，外表润滑或呈结节状，质地坚韧，点彩明显，颜色正常，无痛，探诊不易出血，见图2a。但牙龈增生的范围、严重水平在不同家系患者，以至同一家系的不同患者之间有较大差别。轻度增生的牙龈仅掩盖临床牙冠的1/3，多数兼并有牙间隙、牙齿排列紊乱及错牙合 畸形，局部患者还呈现恒牙牙齿迟萌和乳牙滞留。严重的患者牙龈增生范围累及全部四个象限，包括边缘龈、附着龈、龈乳头，有的直达膜龈结合，构成假性牙周袋。患者仅个别牙萌出或上下牙列完整包埋阻生于颌骨，严重影响咀嚼、发音、口唇闭合等功用和颜面美观。一切患者的发病年龄在牙齿萌出期，从2~6岁不等。患者无多毛、癫痫、智力低下、听力降落、肝脾肿大、指(趾)甲发育不良等全身异常，无服用诱导牙龈增生的药物史，契合非综合征型HGF特征。

　　图2  略

　　2.3  X线片检查  曲面断层片可见一切家系患者多数牙齿均局部阻生于上下颌骨中，但牙槽骨完好未受毁坏。

　　2.4  组织病理学检查  取家系0309受累个体Ⅲ∶2的牙龈手术切除组织，常规石蜡包埋，HE染色后光镜下察看。可见牙龈角化上皮略有增厚，上皮钉突延长，上皮下结缔组织中致密粗大的胶原纤维排列成束，内有少量毛细血管和炎细胞浸润。病理表现契合HGF的普通特征，未见特殊改动，见图2b。

　　2.5  治疗  我们对家系0309受累个体Ⅲ∶2和家系0307受累个体Ⅲ∶1在局麻下分次行全口牙龈切除术，术后效果称心，患者颜面外观和功用都得以明显改善，行部分义齿修复后，恢复了患者的咀嚼功用。术后定期随访2年，结果家系0307个体Ⅲ∶1于术后1年下颌再次呈现牙龈增生迹象，复创造显，而其同胞兄弟Ⅲ∶2术后未见明显复发。

　　3  讨论

    HGF也叫特发性、家族性牙龈纤维瘤病，或牙龈象皮病、腭部对称性纤维瘤、先天性巨龈等，是一种复杂且有异质性的疾病。遗传方式以常染色体显性遗传(autosomal dominant, AD)为主［3~5］，少数为隐性遗传（autosomal recessive, AR）［6］。根据临床表型，HGF大致可分为两类：一类是以牙龈增生为单一病症的非综合征型或孤立型，另外一类是综合征型HGF，作为表型之一与有全身多处病变的稀有综合征随同呈现，近来又报道了HGF伴发的一些新的表型和综合征［1］。本研讨中5个家系的一切患者不兼并其他系统性疾病和新表型，属非综合征型HGF。HGF按增生形态可分为润滑型和结节型，按增生体积可分为局限型和对称型。我们搜集的患者牙龈增生累及全口4个象限，但同一家系的不同受累个体其增生水平也轻重不一，阐明在这些家系的患者中疾病外显率很高，显著不同的只是表现度极具差别，这可能是由于外界环境修饰、个体差别等共同作用的结果。
    临床表型无法辨别的HGF能够由位于不同染色体基因座上的不同基因突变惹起。从以往报道剖析，Hart等报道的家系多数于恒牙萌出期发病，致病基因定位于2号染色体GINGF位点［2，7，8］，另一个大家系与2号染色体不连锁，与他们以往定位的巴西家系的区别在于该家系患者牙龈腭侧增生较为明显［9］。肖尚喜等报道的5个中国HGF家系有4个恒牙萌出期发病，定位也在2号染色体［10］，阐明牙齿萌出期呈现的HGF为一个常见类型，多数可能与位于2号染色体上的致病基因突变有关。而另一个表型与其他家系无明显差异的中国度系则定位于5号染色体，这个家系与其他定位于2号染色体的家系独一区别在于发病有明显的年龄特征，患者出生后不久即呈现牙龈增生，他们称这一类型为早发性HGF。我们调查来自国内的5个家系，患者均在2~6岁牙齿萌出期前后发病，这为后期展开基因定位以及剖析基因型-表型互相关系提供了线索。

    对HGF的病理学研讨标明，除普通描绘的镜下特征外，局部HGF患者可呈现上皮外表溃疡，结缔组织内有小的钙化颗粒和淀粉样物质堆积，牙源性上皮岛和缩余釉上皮等稀有的病理变化［1］，个别的有上皮不典型增生。我们对家系0309患病个体Ⅲ∶2的病理检查契合HGF的普通特征，没有见到上述稀有病理变化。此外，曲面断层片检查发现病变仅局限于牙龈组织，患者的颌骨、牙槽骨等病变相邻的骨组织普通不会遭到毁坏。

    HGF的治疗不断是令口腔医师棘手的问题，目前独一有效的办法是牙龈切除，手术应选择在恒牙完整萌出后停止［1，3］。有报道以CO2激光一次性完成全部象限的切除，特别适用于配合较差的儿童和HGF伴有智力低下的患者，但激光同时可能会损伤牙齿。我们对家系0309个体Ⅲ∶2和家系0307个体Ⅲ∶1、Ⅲ∶2分次行龈切术以重塑牙龈外形。术后患者面容明显改善，可佩戴义齿，咀嚼、言语功用得以恢复。但家系0307个体Ⅲ∶1术后1年下颌牙龈增生情况复创造显，Ⅲ∶2为Ⅲ∶1的同胞兄弟，术后未见明显复发。固然HGF复发的实质缘由还不分明，但在研讨中察看到同一家系的不同患者复发的机率截然不同，阐明复发与否可能与个体差别有直接关系。

　　参考文献

　　［1］  叶晓茜, 边专.遗传性牙龈纤维瘤病的研讨停顿［J］.国外医学口腔医学分册,2003,30(3)∶181-184

　　［2］  Hart TC, Pallos D, Bowden DW, et al. Genetic linkage of hereditary gingival fibromatosis to chromosome 2p21 ［J］. Am J Hum Genet, 1998, 62(4)∶876-883

　　［3］  Ramer M, Marrone J, Stahl B, et al. Hereditary gingival fibromatosis: identification, treatment, control ［J］. J Am Dent Assoc, 1996, 127(4)∶493-495

　　［4］  Bittencourt LP, Campos V, Moliterno LF, et al. Hereditary gingival fibromatosis: review of the literature and a case report ［J］. Quintessence Int, 2000, 31(6)∶41-46

　　［5］  Baptista IP. Hereditary gingival fibromatosis: a case report ［J］. J Clin Periodontol, 2002, 29(9)∶871-874

　　［6］  Goldblatt J, Singer SL. Autosomal recessive gingival fibromatosis with distinctive facies ［J］. Clin Genet, 1992, 42∶306-308

　　［7］  Shashi V, Pallos D, Pettenati MJ, et al. Genetic heterogeneity of gingival fibromatosis on chromosome 2p ［J］. J Med Genet, 1999, 36(9)∶683-636.

　　［8］  Hart TC, Zhang Y, Gorry MC, et al. A mutation in the SOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosis type 1 ［J］. Am J Hum Genet, 2002, 70(4)∶943-954

　　［9］  Hart TC, Pallos D, Bozzo L, et al. Evidence of genetic heterogeneity for hereditary gingival fibromatosis ［J］. J Dent Res, 2000, 79(10)∶1758-1764

　　［10］  Xiao S, Wang X, Qu B, et al. Refinement of the locus for autosomal dominant hereditary gingival fibromatosis (GINGF) to a 3.8-cM region on 2p21 ［J］. Genomics, 2000, 68(3)∶247-252