改善胆管微循环是预防肝移植术后缺血型胆道病变的重要措施

   原位肝移植已成为治疗终末期肝病的主要手腕，患者5年生存率可达80%以上。但胆道并发症特别是缺血型胆道病变(ischemictype biliary lesions,ITBL)已成为影响患者长期生存和生活质量的重要要素。ITBL是指肝移植术后由各种要素(不包括肝动脉栓塞)惹起的胆管动脉损伤所产生的缺血型胆管炎，发作率为5%～15%［1-2］。ITBL的病因目前尚不分明，普通以为与冷、热缺血性损伤、缺血再灌注损伤、免疫要素、巨细胞病毒感染等有关。1999年12月至2006年7月我院共实施尸体全肝同种原位背驮式肝移植术76例，术后6个月内未呈现早期ITBL，术后6个月以后呈现晚期ITBL 2例，发作率为2.63%(2/76)。这种称心的效果主要得益于围手术期所采取的改善胆管微循环的措施。

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    肝脏本质由肝动脉和门静脉双重供血，而胆管及其上皮仅依赖于动脉血供。肝动脉分支在肝胆管四周产生的血管丛(peribiliary blood plexus, PBP)，参与了血液和胆道之间的物质交流，以及胆道内皮细胞营养成分的供给和分泌物的引流［3］。PBP和它的内皮细胞普遍地参与了胆管免疫介导的炎症反响的病理过程［4-5］。研讨显现，PBP在维持胆管上皮细胞功用方面起着重要的作用［6］。当肝动脉大的分支或PBP发作血流中缀、长时间微循环障碍时，会招致胆管上皮萎缩腐败、胆管狭窄纤维化，以至小胆管消逝，构成ITBL。

    肝移植术时，供肝从获取到移植完成，均需求经过不同时间的冷、热缺血阶段和随之而来的再灌注阶段。供肝的缺血和冷保管可招致肝窦内皮细胞、胆管上皮细胞的损伤。供肝再灌注后Kupffer细胞的激活以及白细胞和血管内皮细胞的互相作用，可释放出大量的炎症介质， 致血管痉挛、 血管内皮损伤，以至微血管内血栓构成［7］。SanchezUrdazpl等［8］报道肝移植术后受者非吻合性胆管狭窄的发作率与供肝冷缺血时间明显相关。冷保管时间超越13 h，有52%的患者术后发作非吻合性胆管狭窄，当冷保管时间延长至15 h，胆管狭窄发作率增加到69%［8］。而随着冷保管时间的延长，移植肝内细胞因子诱导的白细胞趋化因子和巨噬细胞炎性蛋白2表达上调，致白细胞募集和活化增加［9］，进而加重了PBP内的淤塞，加剧了胆管微循环障碍。Pirenne等［10］将相同条件下的供者分红两组，第1组和第2组分别用低黏度的Marshall保管液和高黏度的UW保管液灌洗肝动脉，但均用UW液灌洗门静脉。结果显现，两组胆管狭窄的发作率有明显的差异，第1组为4.1%，第2组为29.7%。他们以为，形成这种差异的缘由与高黏度保管液不能完整冲洗供肝PBP有关，招致了胆管保管不良，移植术后胆管狭窄。这从另一个侧面说明了胆管PBP功用完善关于预防肝移植术后ITBL起着重要的作用。另外，在各种创伤所致的供者脑死亡的应急状态下，大量儿茶酚胺、血管慌张素等血管活性物质释放，使内脏血管收缩、胆管血流灌注量减少，加之毛细血管前括约肌痉挛，则惹起胆道微循环障碍，招致胆管细胞缺血缺氧性损伤。因而，事实上肝胆管的缺血性损伤在供肝热缺血前就曾经存在，继而在热缺血和冷缺血期愈加重了这一病理过程。在我国这一现象尤为突出。一切这些都标明，各种缘由所形成的胆管微循环毁坏是惹起肝移植术后早期ITBL的病理根底。

    我们在肝移植手术中发现，开放门静脉和肝动脉后，吻合胆总管切除胆囊过程中，有时切断胆囊动脉无血液流出，需等候1～2 min后才见到少许血液溢出；肝动脉吻合终了，开放后用食指和拇指扪及肝门部肝动脉，会觉得到明显的震颤，这是血流快速流经痉挛的肝动脉所致。这些现象提示，肝动脉开放后在相当一段时间内，肝动脉及其属支依然处于痉挛状态，胆管壁仍缺血、缺氧。供肝冷保管时间越长，越严重。此时为二次热缺血，会招致愈加严重的结果。

    鉴于此，我们采用罂粟碱、6542、低分子右旋糖酐等改善肝胆管微循环的药物来预防缺血型胆道病变，获得了良好效果。我院76例受者供肝冷保管时间>12 h且<15 h者22例，超越15 h者14例，最高者以至到达23 h。术后早期非肝动脉栓塞性ITBL的发作率为0，这是十分称心的结果。本组中呈现了2例晚期ITBL，可能与免疫等要素有关。我们领会到：(1)罂粟碱对中小动脉具有明显解痉作用；6542能很快改善各器官的微循环，使移植肝变得红润，尿量增加；低分子右旋糖酐有疏浚微循环的作用。(2)给予上述药物以后，肝动脉及其属支很快解除了痉挛，肝脏微循环得到了改善。主要表现为：移植肝变得更为红润；裁剪供肝胆总管，断端容易见到出血；肝门部肝动脉震颤明显削弱；切断的胆囊动脉恢复喷血，胆囊床小血管出血明显。(3)虽然这种措施及时阻止了肝胆管组织的缺血性损伤，但曾经形成的损伤不可能很快消逝。改善肝胆管微循环一次用药并不能处理，需求持续用药2周，以彻底打断微循环障碍形成胆管细胞损伤的恶性循环，为受损胆管组织的修复培养一个良好的环境。(4)及时纠正胆管微循环紊乱，不但能够终止胆管继续受损，也能够使一些可逆的胆管损伤及时修复，从而减少不可逆性胆道病变的发作。

    本文所采取的改善肝胆管微循环的措施，经过临床理论证明能使肝移植术后ITBL发作率显著降落。在此初次提出“器官(胆道)休克”的概念。虽然这一概念的树立尚有待于后续的一系列根底研讨来证明，但它无疑具有积极的意义：(1)改善胆道血供和疏浚胆道微循环等抗胆道休克的措施可减少肝移植术后ITBL的发作。(2)进步边缘性供肝移植物的存活率。(3)拓宽边缘性供肝的来源。(4)为以往肝胆管阻塞性疾病行疏浚肝胆管手术后呈现的黄疸停止性加重、肝功用不全提供新的治疗思绪。

【参考文献】
  ［1］ Heidenhain C, Heise M, Jonas S, et al. Retrograde reperfusion via vena cava lowers the risk of initial nonfunction but increases the risk of ischemictype biliary lesions in liver transplantation—a randomized clinical trial. Transpl Int,2006,19(9):738-748.

［2］ Moench C, Uhrig A, Lohse A W, et al. CC chemokine receptor 5delta32 polymorphism—a risk factor for ischemictype biliary lesions following orthotopic liver transplantation. Liver Transpl,2004,10(3):434-439.

［3］ Nozaki I, Lunz J G, Specht S, et al. Regulation and function of trefoil factor family 3 expression in the biliary tree. Am J Pathol,2004,165(6):1907-1920.

［4］ Vierling J M. Immune disorders of the liver and bile duct. Gastroenterol Clin North Am,1992,21(2):427-449.

［5］ Bissinger A L, Oettle H, Jahn G, et al. Cytomegalovirus infection after orthotopic liver transplantation is restricted by a preexisting antiviral immune response of the recipient. J Med Virol,2004,73(1):45-53.

［6］ Gaudio E, Onoru P, Franchitto A, et al. Hepatic microcirculation and cholangiocyte physiopathology. Ital J Anat Embryol,2005,110(2 Suppl 1):71-75.

［7］ Teoh N C, Farrell G C. Hepatic ischemia reperfusion injury: pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection. J Gastroenterol Hepatol,2003,18(8):891-902.

［8］ SanchezUrdazpal L, Gores G J, Ward E M, et al. Diagnosis features and clinical outcome of ischemictype biliary complications after liver transplantation. Hepatology,1993,17(4):605-609.

［9］ Masaaki K, Hiroaki S, Noboru M, et al. Effect of coldischemia time on CXC chemokine expression and neutrophil accumulation in the graft liver after orthotopic liver transplantation. Transplantation,2002,73(11):1730-1735.

［10］Pirenne J, Van Gelder F, Coosemans W, et al. Type of donor aortic preservation solution and not cold ischemia time is a major determinant of biliary strictures after liver transplantation. Liver Transpl,2001,7(5):540-545.