甲状腺乳头状癌nm23、CD44v6和E-cadherin的表达及意义
【摘要】 目的 讨论甲状腺乳头状癌中nm23、CD44v6和E-cadherin蛋白的表达及其与颈淋巴结转移的关系。办法 应用免疫组化 SP法检测64例甲状腺乳头状癌中nm23、CD44v6和E-cadherin蛋白的表达。结果 64例甲状腺乳头状癌中nm23、CD44v6和E-cadherin 蛋白的阳性表达率分别为88%、70%和75%。阳性水平与颈部淋巴结转移相关。有淋巴结转移的乳头状癌CD44表达阳性水平高于无转移乳头状癌，而nm23和E-cadherin蛋白的表达阳性水平则低于无转移乳头状癌。结论 甲状腺乳头状癌中CD44v6蛋白高表达、nm23和E-cadherin蛋白低表达与颈部淋巴结转移相关，对预后有一定参考价值。
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【关键词】 甲状腺肿瘤 乳头状癌 nm23 CD44v6 E-cadherin 免疫组织化学
Expression of nm23，CD44v6 and E-cadherin in papillary carcinoma of thyroid
WU Jun-hui，SONG Jian-ming，XU Mei-quan，et al.Department of Pathology,Shenzhen Second Peopleðs Hospital,Shenzhen 518035,China
［Abstract］ Objective To study the relationship between the expression of nm23,CD44v6 and E-cadherin and lymph node micrometastasis in the papillary thyroid carcinoma(PTC).Methods The expression of nm23,CD44v6 and E-cadherinin 64 cases of PTC were examined using SP immunohistochemical method.Results The positive expression of nm23, CD44v6 and E-cadherin protein was 88%，70% and 75%，respectively.These expression levels were significantly correlated with the lymph node micrometastasis in the papillary thyroid carcinoma.The positive expression of CD44v6 was stronger in the PTCs with lymph node metastasis than those in PTCs without lymph node micrometastasis,but the positive expression of nm23,E-cadherin was weaker in the PTCs with lymph node metastasis than those in PTCs without lymph node micrometastasis.Conclusion The results suggest that CD44v6 protein overexpression and nm23 and E-cadherin protein low-expression may be one of the causes of lymph node metastasis in the PTC.Serial tests of nm23,CD44v6 and E-cadherin protein can be used as the markers to evaluate the patients with neck lymph node micrometastasis.
［Key words］ thyroid neoplasms;papillary thyroid carcinoma;nm23;CD44v6;E-cadherin;immunohistochemistry
甲状腺乳头状癌是甲状腺癌最常见的组织学类型，占甲状腺癌的60%~70%。容易发作淋巴管进犯，经过淋巴管在甲状腺内扩散以及甲状腺四周淋巴结转移。我们采用免疫组化办法检测肿瘤转移抑止基因nm23、上皮性钙黏附蛋白E-cadherin和黏附分子CD44v6在甲状腺乳头状癌中的表达，讨论他们在甲状腺乳头状癌中的表达与颈部淋巴结转移的关系。
1 材料与办法
1.1 普通材料 选取我院1997年至2008年手术切除的经病理确诊的甲状腺乳头状癌标本64例，年龄18～74岁，其中伴颈部淋巴结癌转移31例，无淋巴结转移33例。
1.2 办法 手术切除标本经10%福尔马林固定，常规石蜡切片，免疫组化采用S-P法。并设阳性、阴性和空白对照组。一切试剂购自福州迈重生物技术开发公司。nm23、CD44v6和E-cadherin染色阳性物质分别定位于细胞膜或细胞质，呈棕黄色颗粒。阳性细胞数<25%为(+)，阳性细胞数25%～50%为(++)，阳性细胞数≥50%为(+++)，无阳性细胞为(-)。
1.3 统计学处置 采用秩和检验。
2 结果
2.1 nm23 nm23在64例甲状腺乳头状癌中有56例表达阳性（表1，图1），阳性率为88%，肿瘤旁正常甲状腺组织和结节性甲状腺肿组织也呈阳性表达，其中31例伴有颈部淋巴结转移的表达阳性较弱，93例无淋巴结转移的表达阳性较强。经秩和检验，两者阳性表达水平差别有统计学意义（P<0.05）。
2.2 CD44v6 CD44v6在64例甲状腺乳头状癌中有45例阳性表达（表2，图2），阳性率为70%，其中31例伴有颈部淋巴结转移的甲状腺乳头状癌中有28例表达阳性，阳性率为90%，且表达水平较强；33例无淋巴结转移的甲状腺乳头状癌中有17例表达阳性，阳性率为52%，表达水平较弱。经秩和检验，两者表达水平差别有统计学意义（P<0.05）。肿瘤旁正常甲状腺组织和结节性甲状腺肿组织无阳性表达。
2.3 E-cadherin E-cadherin在64例甲状腺乳头状癌中有48例表达阳性（表3，图3），阳性率为75%，其中31例伴有颈部淋巴结转移的有14例表达阳性，阳性率为45%，多为弱阳性；33例无淋巴结转移均呈阳性表达，多为强阳性。经秩和检验，两者表达水平差别有统计学意义（P<0.05）。表1 nm23在甲状腺乳头状癌中表达表2 CD44v6在甲状腺乳头状癌中表达表3 E-cadherin在甲状腺乳头状癌中表达
3 讨论
甲状腺乳头状癌有淋巴道扩散的倾向，常可见到部分淋巴结转移和甲状腺内播散。肿瘤的播散和转移与肿瘤分期相关。恶性肿瘤的转移包括肿瘤细胞脱离原发部位、经过脉管抵达靶器官，在环境适宜的状况下构成与原发灶相同的肿瘤。
nm23基因产物具有二磷酸核苷酸激酶(NDPK)活性，参与G蛋白的信号传送、微管的聚合和崩溃及DNA合成等，从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动，经过参与调理细胞内微管系统的状态抑止癌的转移［1］。转移抑止基因的丧失使肿瘤取得转移潜能，多种恶性肿瘤转移与nm23m RNA和蛋白程度呈负相关［2］。我们实验的结果显现64例甲状腺乳头状癌中nm23阳性率为88%，伴有颈部淋巴结转移的甲状腺乳头状癌nm23表达强度较弱，无颈部淋巴结转移的nm23表达强度较强，两者差别有显著性。提示nm23表达强度削弱与颈部淋巴转移相关。
CD44v6是CD44的一种变异体，是一类整合膜糖蛋白，衔接胞外基质成分和细胞骨架蛋白，介导淋巴细胞归巢和再循环，并直接参与肿瘤的浸润转移。CD44v6表达上升招致细胞黏附才能增加，使肿瘤细胞易于穿透基膜和淋巴管壁，向部分淋巴结转移并构成转移癌灶，是乳头状癌发作淋巴结转移的主要缘由之一［3］。本研讨中乳头状癌细胞表达CD44v6，阳性率70%。乳头状癌四周正常甲状腺阴性。有淋巴结转移的甲状腺乳头状癌CD44v6阳性表达强于无转移组，提示CD44v6表达与转移呈正相关，表达强度高者更容易发作淋巴结转移。
E-cadherin是一类介导细胞间粘轮作用的跨膜糖蛋白，既能够同种亲和方式坚持细胞黏附，又能经过细胞骨架互相传送信号，其功用的丧失可惹起细胞——胞衔接的毁坏。在甲状腺乳头状癌中上皮细胞外表的E-cadherin 有一定的毁坏或功用的不正常，其淋巴结转移的发作与E-cadherin 的减少或功用的不正常可能有着亲密的关系［4］。Brabant等［5］以为E-cadherin表达与甲状腺癌分化水平呈正相关，与侵袭转移呈负相关，是一种有价值的预后指标;本研讨中乳头状癌E-cadherin阳性率70%，乳头状癌转移组阳性率45%，且表达较弱，与无转移组比拟两者差别有显著性。提示E-cadherin表达丧失或功用缺陷与颈部淋巴结转移相关。
甲状腺乳头状癌中CD44v6蛋白过表达、nm23和E-cadherin蛋白低表达与颈部淋巴结转移相关，综合检测CD44v6、nm23和E-cadherin蛋白表达对甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移评价有一定的参考价值。
【参考文献】
1 Arley DR，Eberhardt NL，Grant CS，et al.Expression of a potential metastasis suppressor gene(nm23)in thyroid neoplasm.World J Surg，1993，17:615-620.
2 Arai T，Yamashita T，Urano T，et al.Preferential reduction of nm23-H1 gene product in metastasis tissues from papillary and follicular carcinomas of the thyroid.ModPathol，1995，8:252-256.
3 Matsumura Y，Tarin D.Significance of CD44 gene products for cancer diagnosis and disease evaluation.Lancet，1992，340:1053-1058.
4 姚琪远，邹强，倪泉兴，等.E-cadherin 在甲状腺乳头状腺癌中的表达及临床意义.中国癌症杂志，2000，10（3）：234-236.
5 Brabant G，Hoang-VuC，Cetin Y，et al.E-cadherin:a differentiation marker in thyroid malignancies.Cancer Res，1993，53:4987-4993.