芪葛颗粒治疗神经根型颈椎病(风寒阻络证)Ⅲ期临床研究

　【摘要】 目的 在Ⅱ期临床试验基础上，进一步评价芪葛颗粒治疗神经根型颈椎病(风寒阻络证)的临床疗效和安全性。[方法]采用多中心、随机、双盲、平行阳性药对照的方法，将468例神经根型颈椎病患者分成两组，治疗组352例采用芪葛颗粒治疗，对照组116例采用根痛平颗粒治疗，两组每次服用颗粒剂2袋(根痛平颗粒含1袋模拟剂)，早、晚各1次，连服4周。按照症状、体征分级量化标准，对治疗前及用药后4周进行量化评分并评价疗效;并对患者进行用药前后的三大常规和心、肝、肾功能等安全性检查，观察以上安全性指标的变化。[结果]治疗后，试验组和对照组的中医证候均有显著改善，中医证候积分均显著降低，且试验组优于对照组，差异有显著性意义(P<0.05或P<0.01)。在安全性方面，两组均未见有明显的不良反应。[结论]芪葛颗粒治疗神经根型颈椎病(风寒阻络证)安全有效。  

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　　【关键词】 神经根病/中药疗法 颈椎/药物作用 芪葛颗粒/治疗应用 临床试验 Ⅲ期

　　芪葛颗粒是由江苏康缘药业有限公司开发的中药3类新药，具有疏风散热、温经活血、宣痹通络之功，主治神经根型颈椎病(风寒阻络证)。按照国家食品药品监督管理局新药临床研究的要求(批件2001ZL233)，由上海中医药大学附属曙光医院牵头，广州中医药大学第一附属医院等8家研究机构参加，对芪葛颗粒在Ⅱ期临床试验的基础上，进行了Ⅲ期临床试验，以进一步评价其疗效及安全性，现将结果报道如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　1.1.1 诊断标准 参照《实用骨科学》[1]、《中药新药临床研究指导原则》[2]和《中医病证诊断疗效标准》[3]中有关内容制定。

　　1.1.2 纳入标准 研究对象来自广州中医药大学第一附属医院等8所医院门诊病人(2004年9月～2005年2月)，符合以上神经根型颈椎病诊断标准，中医辨证为风寒阻络证者;年龄18～65岁;2周内未接受同类药品及相关治疗者。

　　1.1.3 排除标准 不符合上述诊断标准者;过敏体质及对多种药物过敏者;合并肝肾功能不全或其他严重疾病者;肿瘤及精神病患者;不能坚持按时服药者;妊孕或哺乳期的妇女。

　　1.1.4 中止试验标准 依从性<80%或>120%，或连续停药至少4d者;失访者;撤消知情同意书;试验过程中违背试验方案;发生严重安全性问题;试验过程中发现治疗药物效果不好，甚至无效，不具有临床价值者;申办者要求中止或食品药品监督管理局因某种原因中止试验者等。

　　1.2 研究设计 采用分层、分段区组随机、双盲、平行对照、多中心试验的方法，随机数字表借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程生成，试验药(芪葛颗粒)与对照药(根痛平颗粒)两者的用量有差别，为达到双盲要求，在对照药中添加根痛平模拟剂颗粒。

　　1.3 干预措施 试验组：芪葛颗粒(由生黄芪、葛根、桂枝、威灵仙、白芍、姜黄、川芎、菊花等药物组成，规格：10g/袋，江苏康缘药业股份有限公司生产，批号：040701)口服，每次2袋，早、晚各1次。对照组：选用根痛平颗粒[由白芍、葛根、续断、狗脊、伸筋草、桃仁、红花、乳香、没药、牛膝等组成，规格：12g/袋，北京京铁华龙药业有限公司生产，批号：040801。功能：疏风散热，舒筋通络，活血止痛。主治：神经根型颈椎病(风寒阻络)。其剂型、功用主治与试验药相近，是目前国内疗效较为肯定的药物，符合公认有效、安全、可比原则]和根痛平颗粒模拟药(规格：10g/袋，江苏康缘药业股份有限公司生产，批号：040701)各1袋口服，早、晚各1次。两组均以4周为1个疗程，均观察1个疗程。

　　1.4 观察指标 全部病例均经体检及X线摄片检查。观察颈项疼痛、颈部压痛、肢体麻木、颈项活动等情况，做头部叩击试验和臂丛神经牵拉试验。治疗前后进行血、尿、大便常规及心电图、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]和肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]等安全性检查，观察不良反应情况。

　　1.5 疗效评价标准 参照 《中药新药临床研究指导原则》[2]中有关颈椎病的相关内容制定。

　　1.5.1 疗效指标分级与评分 主症：(1)颈项疼痛：无(0分);轻：痛轻微，偶尔发作(2分);中：痛可忍，时常发作(4分);重：痛难忍，持续不止(6分)。(2)肩臂疼痛：无(0分);轻：痛轻微，偶尔发作(2分);中：痛可忍，时常发作(4分);重：痛难忍，持续不止(6分)。(3)肢体麻木：无(0分);轻：微麻木，偶尔发作(2分);中：麻木可忍，时常发作(4分);重：麻木难忍，持续不止(6分)。(4)颈项活动不利：无(0分);轻：活动范围基本正常，但诱发轻微症状(2分);中：活动范围受限，且诱发明显症状(4分);重：活动范围严重受限，且诱发严重症状(6分)。次症：(1)畏寒肢冷：无(0分);轻：微畏寒，或症状得温即减(1分);中：畏寒肢冷明显，或症状得温即减(2分);重：畏寒肢冷欲加衣被，或症状得温即减(3分)。(2)四肢拘急：无(0分);轻：轻微症状，偶尔发作(1分);中：症状明显，时常发作(2分);重：症状严重，持续不止(3分)。(3)舌脉：舌或紫暗或有瘀斑，苔薄或白：有(1分)，无(0分);脉或弦,或紧或沉迟：有(1分)，无(0分)。(4)头部叩击试验：阴性(0分)，弱阳性(2分)，阳性(4分)，强阳性(6分)。(5)臂丛神经牵拉试验：阴性(0分)，弱阳性(2分)，阳性(4分)，强阳性(6分)。

　　1.5.2 疾病疗效判定标准 临床痊愈：相关症状、体征积分减少≥95%，X线显示正常。显效：相关症状、体征积分减少≥70%、<95%，X线显示明显好转。有效：相关症状、体征积分减少≥30%、<70%，X线显示有好转。无效：相关症状、体征积分减少不足30%，X线显示无改变。根据尼莫地平法计算疗效指数(R)，并进行疗效判定。计算方法为：R=[s治疗前总积分-s治疗后总积分]/s治疗前总积分×100%。

　　1.5.3 中医症状、体征疗效判定标准 对单个症状、体征治疗前后积分值进行统计学分析，具有显著性变化(好转)者判定为有效，否则为无效。

　　1.6 安全性观察及评价方法 安全性评价包括体格检查、生命体征(体质量、静坐状态下血压、心率、呼吸应在各次访视或提前终止时检查)、实验室检查(血尿常规、肝肾功能和心电图，治疗前及治疗 4 周后或提前结束时进行)和治疗时出现可能由药物引起的不良反应，以不良反应发生率为主要安全性评价指标,对不良事件给予及时观察、记录和处理。

　　1.7 统计分析

　　1.7.1 统计分析人群 意向治疗 (ITT)分析：对所有经随机化分组，并至少服用一次药物的全部病例进行分析。意向治疗分析针对疗效和不良事件进行。对未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据接转到试验最终结果。符合方案 (PP)分析：所有符合试验方案，依从性好、试验期间未服禁用药、完成病例报告单(CRF)规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。

　　1.7.2 数据处理和统计方法 采用SAS 6.12统计软件进行计算。不同治疗组各次就诊的计量资料采用均数±标准差进行统计描述，与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验，各组治疗前后的变化采用方差分析(ANOVA)进行比较;不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数(构成比)进行统计描述，各组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验，多中心分析计算用CMH卡方检验。

　　2 结果

　　2.1 病例分析 共有480例神经根型颈椎病患者进入本次临床试验。试验组360例，其中脱落4例(用药后失访4例)，剔除4例(其中误纳1例，用药后无检测记录3例)，完成试验352例。对照组120例，其中脱落3例(用药后失访3例)，剔除1例(其中误纳1例)，完成试验116例。见图1。

　　2.2 病例资料分析 试验组356例，男117例，女239例;年龄20～65岁，平均(47.49±9.75)岁;病程1～60个月，平均(12±32)个月;中医证候总积分平均(29.27±7.25)分。对照组119例，男32例，女87例;年龄18～64岁，平均(45.51±10.54)岁;病程1～62个月，平均(12randomized controlled trial±33)个月;中医证候总积分平均(28.54±7.66)分。两组患者的性别、年龄、病程、病情程度比较，差异均无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。除剔除、脱落病例外，两组病例依从性均良好(P>0.05)。

　　2.3 疗效分析

　　2.3.1 两组临床疗效比较 表1、表2结果显示，试验组的愈显率、总有效率均优于对照组 (P<0.05或P<0.01)。

　　2.3.2 两组治疗后中医证候总积分下降值及下降率比较 表3结果显示，试验组的中医证候总积分下降值和下降率均大于对照组(P<0.01)。

　　2.3.3 两组中医证候体征消失情况比较 表4结果显示，试验组头部叩击试验消失率为67.48%，优于对照组的56.88%(P<0.05)。

　　2.4 安全性评价 两组用药前后对血压、呼吸、脉搏无影响。安全性检测指标包括肝肾功能和心电图等均未发现与药物有关的异常临床变化，提示试验药安全性较好。研究过程中也未发生严重不良事件。试验组2例在服药第2个月持续1d出现轻度胃肠不适和腹泻，未停药，未减量，未予对证治疗，症状自行消失。表1 两组临床疗效比较 (PP分析)①P<0.05，②P<0.01，与对照组比较(扣除中心效应)表2 两组临床疗效比较(ITT分析)　①P<0.05，②P<0.01，与对照组比较(扣除中心效应)表3 两组治疗后中医证候总积分下降值及下降率比较　①P<0.01，与对照组比较(扣除中心效应)表4 治疗4周后两组中医证候体征消失率比较①P<0.05，与对照组比较

　　3 讨论

　　颈椎病是影响人类生活质量的常见病、多发病。近年来随着人们工作性质和生活方式的改变，其发病率有逐年增高以及发病低龄化的趋势，而神经根型颈椎病又是各型颈椎病中发病率最高的一种，颈椎病患者中70.2%是神经根型[4]。神经根型颈椎病以颈部活动受限、上肢神经支配区的麻木、疼痛为主症。

　　中医学无颈椎病之病名，多称之为"痹症"、"项强"、"肩背痛"等，其发病与机体正气不足，复感外邪，瘀血阻滞，经络不畅有关。神经根型颈椎病属中医"痹证"范畴。《素问·痹证论篇》曰："风寒湿三气杂至，合而为痹也。"又曰："痛者，寒气多也，有寒故痛也，其不痛不仁者，病久入深，营卫三行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁。"指出寒邪侵袭是本病的一个致病因素。据此，治宜益气活血，宣痹通络。芪葛颗粒正是基于此治法的组方，方中黄芪补气升阳，以助血行;葛根生津舒筋，解肌祛风，疏利关节，善治项背强痛，能改善头痛、头昏及肢麻的症状，两药共为君药。川芎性温辛散，为"血中气药"，活血化瘀，疏通血脉，行气止痛，善治筋脉紧缩之疾;姜黄辛散温通，能外散风寒，内行气血，长于行肢臂而活血利臂止痛，共为臣药。桂枝祛风寒、温通经络而止痹痛;白芍养血柔肝，濡养筋脉，通络缓急止痛;威灵仙性善走，祛风湿、通经络、健筋骨、止痹痛作用强，能"通十二经络";且增强川芎、姜黄活血行气之功，以上共为佐药;菊花疏风清热，善清头目，并防上药辛燥太过伤阴，为反佐药。诸药合用，效宏力专，使瘀血得化，风寒得散，经脉得通。共奏疏风散热，温经活血，宣痹通络，行气止痛之效，故能祛除神经根型颈椎病之颈、肩疼痛和麻木等症。

　　本次试验采用分层和分段区组随机、双盲、平行对照、多中心试验的方法，证实了芪葛颗粒治疗神经根型颈椎病(风寒阻络证)具有良好的临床疗效。结果显示，临床疗效试验组(N=352)愈显率为52.27%，总有效率为95.74%，对照组(N=116)愈显率为39.66%，总有效率为82.76% ，两组疗效比较，扣除中心效应，试验组优于对照组(P<0.05或P<0.01);试验组中医证候总积分下降值、下降率均大于对照组(P<0.01);两组中医证候体征消失率比较，试验组头部叩击试验消失率为67.48%，优于对照组56.88%(P<0.05)，其他的证候体征如颈项疼痛、肩臂疼痛、颈项活动不利、肢体麻木、颈部压痛等比较，试验组与对照组作用相仿(P>0.05)。在安全性方面，本研究中患者均未出现严重不良反应，试验组个别病例出现轻度胃肠不适和腹泻等症，未见血液、肝肾功能等损害，说明芪葛颗粒治疗神经根型颈椎病风寒阻络证安全有效，值得临床推广应用。

　　【参考文献】

　　[1]胥少汀,葛宝丰,许印坎.实用骨科学[M].第3版.北京:人民军医出版社,2006:1637.

　　[2]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社,2002:346.

　　[3]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京:南京大学出版社,1994:186.

　　[4]卡纳尔.坎贝尔骨科手术学[M].济南:山东科学技术出版社,2001:2294