非小细胞肺癌的大分割放疗临床研究进展

　【关键词】 非小细胞肺癌;大分割放疗;剂量分割

　　0 引言

　　在部分晚期或不能手术的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中，放射治疗不断起着主导作用。常规分割放疗已沿用了半个世纪，但是疗效并不称心，NSCLC采用60～70Gy的常规放疗，由于残存的肿瘤细胞会呈现加速再增殖，有80%部分肿瘤不能被控制，加大放疗剂量会使总生存率升高，但势必增加治疗时间。Mehta等[1]发现NSCLC是一种增殖较快的肿瘤，倍增时间为2.5～3.3天，治疗时间超越6周，每延长1天生存率就减少1.6%。大分割放疗(Hypofractionated radiation therapy)单次剂量>2.5Gy，能够一次或屡次分割。该办法加大单次剂量同时缩短了疗程，既思索到放疗中肿瘤细胞的再增殖又顾及正常组织的维护，契合放射生物学的原理。加用倍增时间(2.5天) 的时间因子计算有效生物剂量(BED)时，大分割放疗高于常规放疗，并且与临床结果分歧。

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　　大分割放疗在平面定向放疗、3DCRT应用之前对晚期NSCLC的姑息治疗应用较多，平面定向放疗1996年应用于体部肿瘤，大分割三维平面定向放疗的应用增加，主要用于早期NSCLC的根治性放疗。温习文献，大分割放疗顺应症有以下几点：①经组织学或细胞学证明的NSCLC;②不能耐受或回绝手术;③KPS评分≥70;④临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(1997年UICC分期);⑤无严重的可能影响治疗方案完成的内科疾病。有个别学者对肿瘤大小停止了规则，如日本的Hiraoka等[2]限定肿瘤大小<4 cm，Timmerman等[3]限定≤7 cm。下面就近年来国内外文献对NSCLC的大分割放疗状况做一扼要综述。

　　1 常规分次大分割放疗的疗效

　　目前大分割放疗的时间剂量分割形式尚不尽相同，按分次办法多分为常规分次和十分规分次两种。在加拿大和欧洲，大分割放疗不少单位采用常规分次，即每日1次，每周5次。大量回忆性研讨标明，放疗疗效与剂量分割形式不同水平地相关。Slotman等[4]报告了31例早期NSCLC，用“邮票野”(postage stamp，射野不包括纵隔和肺门)映照，4Gy/次，48Gy分12次的分割形式，每周5次，中位生存时间33个月;1、2、3、4、5年的总生存率分别为81%、72%、42%、33%、8%。加拿大Cheung等[5]用同样的办法研讨了33例早期四周型NSCLC，不做选择性淋巴结区映照。中位生存时间22.6个月，1、2年总生存率分别为80.1%、46%，2年总生存率比Slotman报道的差，剖析其缘由可能与病例选择有关。Uematsu等[6]研讨51例T1、2期NSCLC患者，总剂量50～60Gy，分5～10次不等，疗程1～2周，3年生存率为66%。Bush等[7]报道了68例不能或回绝手术Ⅰ期NSCLC结果，采用两种大分割方式，其中22例患者51Gy，5.1Gy/次，另外46例60Gy，6Gy/次，中位随访30个月，无放射性肺炎和食管、心脏晚期放射损伤，3年局控率、疾病特异生存率分别为74%、72%，按分期统计T1、T2期的局控率相差很大，分别为87%、49%。Lester等[8]报道了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲb期135例NSCLC的结果，总剂量50～55Gy，分15～20次，疗程3～4周，中位生存期21个月，没有严重的急性或远期毒性，2年生存率为44.4%。

　　2 十分规分次大分割放疗的疗效

　　十分规分次办法各单位不一，每周1次至每周4次不等。不同作者报道了不同剂量十分规分次的疗效。2006年Nyman等[9]报道Ⅰ期45例NSCLC平面定向放疗的结果，总剂量45Gy，分3次，疗程1周，中位BED112.5Gy，T1N0 18例，T2N0 27例，中位随访39个月，急性反响较轻。1、2、3、5年生存率分别为80%、71%、55%、30%。该作者正在停止一项多中心随机实验，来比拟传统分割放疗与大分割平面放疗的疗效。Song等[10]研讨 17例(25个肿瘤)NSCLC大分割平面放疗， 9～15Gy/次，共3次，3天完成，中位随访14个月，23个肿瘤得到部分控制，2例发作晚期损伤，无3、4级放射性肺炎。有作者采用连续大分割放疗，72Gy分24次，24天完成，共25例患者(Ⅰ/Ⅱ9例、Ⅲa/b16例)，22例患者中位随访9.7个月，无4级急性放射损伤，2例病人因3级急性食管炎治疗被中缀，远期毒性有4级肺损伤和2级食管损伤。1年生存率和无停顿生存率分别为68%和72%。作者以为此办法是可行的，但仍需求更多材料来证明[11]。采用单次大剂量平面放疗能否可行尚不明白，Hof等[12] 报道单次大剂量平面放疗的疗效，其计划为单次19～26Gy，中位随访14.9个月，8例患者得到部分控制，1、2年生存率分别为80%和64%，作者以为是可行、平安、有效的，在缩短时间的同时得到了较高控制，但仍需大宗病例和长期的随访。日本Onishi等[13]报道35例Ⅰ期NSCLC的3DCRT疗效，60Gy，5～8天完成，应用呼吸门控和影像跟踪技术，2年生存率为58%。Shioyama等[14]报道51例NSCLC的结果，患者包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中5例为复发患者，中位剂量76Gy(49～93Gy)，中位单次剂量3Gy(2～6Gy)，5年生存率为29%，Ⅰa、Ⅰb的5年局控率分别为89%、39%。Ⅰa、Ⅰb期患者结果差异很大，可见治疗效果与分期的关系亲密。Hiraoka 等[2]研讨43例早期NSCLC，48Gy分4次、2周完成，随访3～50个月后Ⅰa、Ⅰb生存率分别为87%、80%，该组病例疗效与分期的关系不明显，剖析其缘由应与病例选择有关。

　　3 剂量研讨

　　放疗疗效除了与剂量分割形式有关系外，还与总剂量的上下有关，有很多学者在这方面作了大量工作。Onishi等[15]报道了日本多中心临床研讨结果，关于245例Ⅰ期NSCLC采用高剂量大分割三维平面放疗，计划为18～75Gy，分1～22次，中位BED108Gy，中位随访24个月，2级以上放射损伤2.4%，部分停顿率14.5%，BED≥100Gy、BED<100Gy的3年生存率分别为88.4%、69.4%，部分复发率分别为26.4%、8.1%。作者以为不能手术、BED≥100Gy患者的疗效令人鼓舞，该办法和手术疗效类似。Timmerman 等[3] 报道了一项Ⅰ期实验，对T1或T2 期(肿瘤≤7 cm)NSCLC采用大分割三维平面定向放疗，37例患者进入本研讨，3～5个患者为组，放疗开端剂量为24Gy(8Gy×3 次)，每组依次递增2Gy×3 次，最高耐受剂量到达60Gy(20Gy×3次)。中位随访15.2个月，总有效率为87%，完整缓解率为27%，6例病人部分失败，失败患者分割剂量均<18Gy×3 次。2005年McGarry等[16]再次报道了该办法的一项Ⅰ期实验，最大耐受剂量到达72Gy。Wu等[17]报告了NSCLC的3DCRT临床Ⅰ/Ⅱ期剂量递增实验结果。50例Ⅱ～Ⅲa/b期NSCLC先用常规分割放疗，剂量42Gy/21次，共4.2周后用3DCRT停止肿瘤加量，单次剂量3Gy，每周5天，肿瘤总剂量分别为69、72、75和78Gy。目前的最高递增剂量已达78Gy，放射后期毒反作用及远期疗效有待进一步察看。Zimmermann等[18]关于Ⅰ期30例NSCLC采用大分割平面放疗，计划为24～37.5Gy，分3～5次，中位随访18个月，CR率33%，PR率47%，总有效率80%，2例复发，5例转移，9例死亡，其中3例死于肿瘤，其他死于其他缘由，46%发作放射性肺炎，只要1例3级损伤。目前正在停止长期的随访，察看生存率和晚期反响。Sundstrom等[19]报道了范围较大的一项Ⅲ期实验，将两种方式的大分割姑息放疗与常规放疗停止比拟。将421例Ⅲ～Ⅳ期患者随机分红3组，A组：146例，34Gy分2次;B组：145例，42Gy分15次;C组：130例，50Gy分25次。3组中位生存期没有明显差别，分别为8.2、7.0、6.8个月，3组缓解病症、生活质量评分没有区别，作者以为常规放疗与低剂量短时间大分割姑息放疗相比拟对晚期患者未增加好处。

　　4 再程大分割放疗疗效

　　首程根治量后肺癌仍有复发病例，关于复发患者可思索再程放疗。Kramer等[20]对28例复发的NSCLC停止治疗，患者过去已承受40～60Gy的放疗。再程放疗办法8Gy×2次，于第1天和第8天完成。完成治疗的一切患者咳血和上腔静脉综合症得到了缓解，咳嗽和呼吸艰难缓解失败率分别为67%和35%，再程治疗后的中位生存期为4个月，1例发作2级急性食管损伤。因而作者以为大分割放疗是姑息治疗复发NSCLC的有效办法，放疗并发症能够承受。Poltinnikov等[21]对17例复发的肺肿瘤和纵隔停止治疗。中位总剂量32Gy，中位分割剂量4Gy，11例患者疼痛和呼吸艰难得到了完整或局部缓解，再程治疗后的中位生存期为5.5个月，7例发作急性食管损伤，3个月内完整消逝，无3级或以上损伤发作。

　　5 大分割放疗留意事项

　　大分割放疗的质疑主要在于能否增加晚反响组织损伤，要留意必需运用现代准确放疗技术，使正常组织的受照剂量减少，近年来的研讨结果显现晚反响组织损伤并没有增加。临床材料证明肺损伤具有体积效应，因而Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的大分割放疗获益最大，Ⅲ期常常采用分离化疗且大分割放疗计划较激进[22]。放化疗结合是不能手术的Ⅲ期NSCLC公认的治疗形式，Jiang等[23]应用3DCRT高剂量大分割放化综合治疗63例NSCLC，1、3和5年生存率分别为65.2%、23.2%和10.4%，中位生存14个月，3、4级晚期放射性肺损伤和食管损伤分别为9.5%、4.8%。理论上讲，同期放化疗杀灭肿瘤的效应最强，但对正常组织的损伤也最大。因而，应选择适宜的化疗药物剂量和给药方式，应用适形或调强放疗精确设计靶区和四周正常组织的放射体积和剂量，并配合有效的支持对症治疗。纵观现今报道病例为非随机，大宗病例也不多，更应留意加化疗后的损伤，以及对损伤的评价等。

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