CRP+1059G>C基因多态性与冠心病相关性的临床荟萃分析

　　【摘要】 目的 评价CRP(C反响蛋白)+1059G>C基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病相关性。办法 全面检索关于CRP多态性与冠心病关系的原始研讨，将契合入选规范的研讨归入。采用Revman4.2统计软件包及stata10.0统计软件包停止统计,计算兼并的效应指标，基因多态性以OR及95%可信区间为效应指标。结果 入选的8个冠心病与CRP多态性关系的原始研讨采用Mantel-Haenszel固定效应模型兼并的(GC+CC)基因型/GG基因型OR值为1.18，95%CI为1.01～1.39，P<0.05。按地域分层剖析固定效应模型中国人群OR为0.85，95%CI为0.64～1.14，P>0.05欧美人群随机效应模型其OR为1.35，95%CI为1.11～1.63，P<0.05。结论 CRP+1059G>C基因多态性与欧美人群冠心病发病相关，但可能与中国人群冠心病发病无关，C等位基因携带者患冠心病的风险性有增高趋向。

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　　【关键词】 CRP 冠状动脉粥样硬化性心脏病 基因多态性 相关性 荟萃剖析

　　【Abstract】 Objective To investigate the correlation between the polymorphism of C-reactive protein gene+1059G/C and the risk of coronary heart disease(CHD) with Meta analysis method. Methods Data bases were comprehensively searched，together with references retracing method，for all the related studies on the correlation between C-reactive protein gene+1059G/C polymorphism and the risk for CHD. All the related studies were further strictly selected according to the inclusion criteria.C-reactive protein gene GC and CC genotype vs GG genotype OR(odds ratio) and its 95%CI(confidence interval) were analyzed as an outcome measurement. The statistical packages Stata10.0 and Reman 4.2 were applied for investigating heterogeneity among individual studies and summarizing overall effects across studies by proper mathematical model. Results 9 original studies were entered the final data combination. With the Mantel-Haenszel fix effect mathematical model， the pooled odds ratio for(GC+CC)/GG in CHD group against control group was 1.18，95%CI(1.01～1.39)，P<0.05.Hierarchies analysis according to the regional distribution showed the OR of the Chinese population is 0.85,95%CI 0.64～1.14, P>0.05, using the random effects model analysis the European and the United States population, OR 1.35,95%CI 1.11～1.63，P<0.05. Conclusion The polymorphism of C-reactive protein gene+1059G/C is associated with coronary heart disease in European and the United States population，but there is no association between the polymorphism of C-reactive protein gene+1059G/C and coronary heart disease in Chinese population, people who carry the C allele (GC and CC genotypes) have a higher risk to be subject to coronary heart disease.

　　【Key words】 C-reactive protein Coronary heart disease Gene polymorphism Susceptibility Meta Analysis

　　动脉粥样硬化(AS)是冠心病的病理根底。Ross等[1]提出AS病变的构成是动脉对内膜损伤作出的炎症-纤维增生性反响的结果，近来研讨证明,CRP程度与冠心病的发作直接相关,并能独立预测近期和远期心脏事情的发作，CRP基因多态性与血CRP浓度升高及心脑血管疾病发病具有相关性，从而使CRP基因多态性的研讨惹起关注。位于CRP基因的第2外显子的1059位点G>C基因多态性是倍受关注的一个多态性位点[2]。国内及国外均有较多CRP+1059G>C基因多态性与冠心病相关性的报道，但是单个研讨间结果差别性较大。处理研讨结果之间不分歧的有效方法是对已有的研讨停止Meta剖析。因而，为了客观地评价CRP+1059G>C基因多态性与冠心病的相关性，作者对既往的有关研讨停止了Meta剖析。

　　1 材料与办法

　　1.1 材料来源 用“C反响蛋白”、“基因多态性”、“冠心病”、“冠状动脉粥样硬化性心脏病”、“心肌梗死”、“心绞痛”作为关键词结合检索中国期刊全文数据库、重庆维普数据库、万方数据库。取得全部有关CRP与冠心病相关性的中文文献;同时以“CRP”、“polymorphism”,“coronary heart disease”、“myocardial infarction”、“cardiovascular heart disease”作为关键词结合检索Pubmed、sciencedirect等西文数据库，取得国外研讨。检索时间为2008年12月5日至2009年1月10日。

　　1.2 文献归入规范 (1)原始材料为已公开发表的文献。原始文献内容为触及CRP+1059G>C基因多态性的基因型频率和(或)等位基因频率的病例对照非配比研讨。(2)原始文献类型为设计良好的病例对照研讨,(有严厉的对照，对照组均扫除具有非心血管疾病，且有两组人群的根本构成，冠心病及心肌梗死诊断规范采用国际公认规范，文中报告数据完好或依据报告结果能推算出剖析所需数据，统计办法恰当。(3)文献包含足够的信息量用于比拟病例组和对照组基因型散布差别，去除反复报告、数据描绘不清无法应用的文献。(4)对各研讨对照组停止Hardy-Weinberg遗传均衡检验，不契合遗传均衡定律的文献予以剔除。初步检索文献为41篇，按上述请求筛查后归入剖析文献为8篇。

　　1.3 数据提取与剖析 由3人分别评价文献的质量。采用Revman4.2统计软件包及Stata10.0统计软件包停止数据剖析。察看指标采用CRP+1059G>C基因多态性(GC+CC)基因型/GG基因型的OR值及其95%可信区间(CI)。(1)首先对各研讨对照组的基因型停止Hardy-Weinberg遗传均衡检验，不契合遗传均衡散布的文献予以剔除，以考证研讨人群的代表性，遗传均衡检验：假定X2=(a+b+c)(b-4ac)2/(2a+b)2(b+2c)2，自在度(V)=基因型数-等位基因数。a：GG基因观测值，b：GA基因观测值，C：AA基因观测值，本研讨V=1，剔除对照组不契合遗传均衡定律的文献。计算各研讨的OR值，并对各研讨结果停止异质性检验;(2)绘制漏斗图来评价发表偏倚。但是依据漏斗图的外形来判别有无发表偏倚客观性太强，为此同时采用检验效能较高的Eggers法回归剖析来评价发表偏倚及考证漏斗图的对称性，并绘制Eggers发表偏倚图，以便更客观地停止发表偏倚评价;(3)依据各个研讨的异质性检验结果，选用相应的数据兼并办法。如各研讨结果间无异质性，则采用Mantel-Haenszel固定效应模型停止数据兼并，计算兼并OR值及其95%CI;如研讨结果间存在异质性，则采用校正后的随机效应模型(D-L法)停止数据兼并，计算兼并OR值及其95%CI。检验水准采用α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 入选结果 共检索出41篇关于CRP+1059G>C基因多态性与冠心病关系的文献。经过严厉的挑选，剔除3篇相同作者在不同杂志投的同一研讨，7篇数据缺乏不能停止统计的文献，6篇不契合遗传均衡散布，13篇冠心病组与对照组基线差别较大，4篇为综述性文献，均予以剔除，最后共有8篇关于CRP+1059G>C基因多态性与 表1 9个入选相关研讨根本状况 冠心病相关性的文献进入数据兼并。9个研讨的根本状况及遗传均衡检验见表1。

　　2.2 遗传均衡检验 对各研讨的对照组基因型分别停止Hardy-Weinberg遗传均衡检验，对不契合遗传连锁均衡的文献思索其群体代表性差，未入选，余下9个研讨契合遗传均衡散布，见表1。标明各个研讨样本的群体代表性均较好。

　　2.3 异质性检验 各研讨之间异质性检验χ2=25.96，P=0.062,阐明各研讨之间齐性(检验结果见图1)

　　图1 CRP+1059G/C多态性与冠心病易理性的meta剖析2.4 兼并效应量 由于异质性检验未发现各个研讨之间存在异质性，故采用Mantel-Haenszel固定效应模型停止数据兼并，并绘制森林图。由图1可知，兼并后OR=1.18，95%CI为1.01～1.39，Z=2.07，P=0.04;兼并的OR值及其95%CI位于中线的右侧，阐明OR值具有统计学意义,因而在扫除偏倚的状况下能够以为，CRP+1059G>C多态性等位基因C携带者患冠心病的风险性是不携带者(GG纯合子)的1.18倍。

　　2.5 发表偏倚评价 产生发表偏倚的主要缘由是阳性结果的研讨易发表，阴性结果的研讨不易发表或者研讨者自身就放弃做进一步研讨，这就可能招致局部阴性结果的研讨未发表而最终对Meta剖析的结果产生影响，作者首先经过绘制漏斗图察看有无潜在发表偏倚，见图2，可见漏斗图对称性尚可，但依据仅有的9个研讨作出判别根据不够充足，由于经过“倒漏斗图”下结论的前提是在入选研讨数量足够多。此外Funnel的对称与否没有正式的定义，也没有提供任何检验的办法。只是经过视觉的察看，判别结果在不同的察看者之间常常存在差别。入选研讨越少，结论就越难以统一，因而经过察看来判别漏斗图能否对称具有很大的客观性，为了客观地评价漏斗图的对称性，以肯定有无明显发表性偏倚，采用Eggers[10]法以各研讨的准确度(规范误的倒数)为自变量，规范效应指标(OR/SE(OR))为应变量停止直线回归，并作了Eggers发表偏倚图，见图3。得出Eggers偏倚系数(bias coefficient)为-0.62，95%的可信区间为(-5.04～3.79)，P=0.75>0.05,故不能以为有显著性发表偏倚，至少是潜在的偏倚对最终结论无本质性影响,因而归入的文献能够停止Meta剖析，按地域状况停止分层剖析,以理解不同地域人群该基因多态性与冠心病关系如何(见表2)，在异质性检验发现入选中国人群各研讨间同质，但入选欧美各研讨间异质,固定效应模型剖析中国人群中该基因多态性与冠心病发病风险无关，兼并效应量OR=0.85,95%CI为0.64～1.14,P=0.29。随机效应模型剖析在欧美人群能增加冠心病的发病风险,其OR=1.35，95%CI为1.11～1.63,P=002。

　　3 讨论

　　炎症在动脉粥样硬化性疾病的病程停顿中起着显著的作用。大量的临床随访研讨和前瞻性研讨标明稳定性冠心病患者的CRP程度是正常人的2倍，当发作急性冠脉综合征时，CRP程度将急剧升高，从而以为CRP可独立或与肌钙蛋白T(或肌钙蛋白I)共同对心血管事情风险度停止预测。加拿大Cao等[2]初次报道了CRP+1059G/C多态性,提出1059G/C基因多态性可能为冠心病易理性的候选基因,并以为CRP+1059G/C基因突变没有改动氨基酸序列,它只是经过关联其他未被发现的CRP基因功用突变或左近的基因来影响CRP表达的程度。随后国内及国外研讨人员停止了较多研讨，但各研讨结论不完整分歧，形成差别的缘由触及地域、种族、饮食、习俗习气及研讨对象的不完整匹配等，为此可停止系统评价以有效的处理所触及的问题。

　　本研讨应用meta剖析，对CRP+1059G/C多态性与冠心病发病风险相关性做综合定量评价，经过结合运用多种有效的文献检索途径，尽可能检索全相关文献以减少偏倚，严厉归入规范与扫除规范，停止Hardy-Weinberg遗传均衡检验及异质性剖析等，对不契合条件者予以剔除。入选文献均为病例对照研讨，在这些研讨中，常由于搜集的样本例数有限，得到的研讨结果较不稳定。运用Meta剖析办法，可防止各个研讨组之间可能由于取样来自不同的总体而形成的差别，也可依据研讨的样本量为其结论赋予不同的权重，而非简单的兼并。因而,Meta剖析最大的优点是经过增大样本量进步结论的可信度，进步统计效能。本文结果发现作为C等位基因携带者，GC+CC与GG基因型停止比拟二者之间存在相关性，在森林图中其95%CI横线不与无效竖线相交，且该横线落在无效线右侧，因而以为病例组的发作率大于对照组的发作率，即CRP+1059G/C多态性与冠心病发病有关，携带C等位基因人群患冠心病的风险性高于基因型GG人群。分层剖析发现中国汉族人群CRP+1059G/C多态性与冠心病发病无关，且各研讨结论结论较为分歧。欧美入院研讨具有一定的异质性，可能以欧美入选人群的地域差别、环境要素或入选研讨人群的冠心病不同类型比例有关，因入选研讨较少，未停止进一步的分层剖析以理解异质性的来源。采用随机效应模型及固定效应模型剖析欧美人群携带C等位基因人群患冠心病的风险性均高于基因型GG人群，结论无明显变化，故仍能够以为携带C等位基因可能增加冠心病的发病风险。由于该基因突变并没有改动氨基酸次第，依据本研讨系统评价中国人群与欧美人群研讨结论的差别提示中国人群该基因多态性与冠心病易理性无关并且该位点的变异与其他基因位点可能不存在交互作用，而欧美人群该基因位点与其他未被发现的CRP基因功用突变或左近的基因来影响CRP表达的程度。

　　本研讨也存在一定的局限性。(1)本研讨中是以医院为根底的回忆性研讨,死亡病例没有被归入。(2)对照的来源无法统一，可能存在一定的选择性偏倚，因而综合剖析研讨结论的普遍性也会遭到一定水平的影响。(3)冠心病具有不同的类型，如稳定性心绞痛，急性冠脉综合征等，因入选研讨较少及缺乏针对性研讨，未停止进一步的分层剖析。(4)本次剖析只触及单要素研讨，未思索到基因多态性与环境要素及基因-基因交互作用,而环境要素及基因之间的交互作用可能影响个体对冠心病的易理性。

　　【参考文献】

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