TGFβ/ Smads信号通路与慢性肾脏疾病
【摘要】 在与慢性肾脏疾病(CKD)相关的众多影响细胞因子中，转化生长因子β1(TGFβ1)被以为是最重要的因子之一。它具有强大的促纤维化作用，能增加肾细胞外基质(ECM)的合成，抑止其合成，从而引发肾小球硬化。故TGFβ1及TGFβ1/Smad信号转导通路在慢性肾脏疾病的发作、开展过程中有着重要作用。本文主要对TGFβ1及TGFβ1/Smad信号转导通路与慢性肾脏疾病间的关系停止一定水平的讨论，对近年来的相关文献停止扼要综述。
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【关键词】 TGFβ1;Smad蛋白;慢性肾病
慢性肾脏病(CKD)是严重危害人类安康和生命的常见病，发病率为7%～10%[1]左右，且起病较为藏匿，因而早期就诊率较低，不超越30%。而该病一旦进入终末期肾病(ESRD)阶段，患者的治疗费用(血液、腹膜透析，血液净化等)昂贵，严重并发症较多，死亡率也偏高[2]。据调查，我国CKD患者数量可能为1亿以上，每年因ESRD死亡的患者在40万左右。因而，CKD和各种慢性非传染病(心血管病、肿瘤、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等)一样，曾经成为不可无视的全球公共卫生问题[3]。转化生长因子β1(TGFβ1)是一个促纤维化因子，能增加细胞外基质(ECM)合成，抑止其降解，招致肾小球硬化，从而惹起肾功用的逐渐降落，最终开展成ESRD。
1 TGFβ及其受体
1.1 TGFβ TGFβ属于
一组调理细胞生长和分化的多肽。脊椎动物的TGFβ超家族至少包括5种同分异构体(TGFβ1-5)，TGFβ1-3主要见于哺乳动物，其中又以TGFβ1的研讨最为普遍。TGFβ1 是一种同质二聚体,每条肽链由390个a.a的非活性前体编码而成的,该前体主要由一个较短的Ν端信号序列、一个较长的隐性相关肽(LAP) 和一个С端活性二聚体三局部组成,巨噬细胞、肌成纤维细胞和血小板合成的TGFβ1 主要是无活性的TGFβ1 ,可能需求经内皮细胞的纤维蛋白溶解作用，将其构造中的LAP 裂解，使其转为由二硫键相连的两条各含112 个相同a.a亚单位、分子量为25 KD的活性TGFβ1。活性TGFβ1与相应受体分离，发挥生理功用。关于肾脏来说，其主要的功用有:抑止免疫活性细胞的增殖,调理细胞的表型,抑止淋巴细胞的分化,抑止细胞因子产生,促进肾脏细胞外基质(ECM) 如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑止其降解等[4]
1.2 TGFβ受体
TGFβR有I型、II型和Ⅲ型三种，均为胞膜蛋白。其中只要I、II型分子构造类似，分子量分别是55KD和75KD左右，是TGFβ信号通路所必需的，具有膜分离丝氨酸/苏氨酸活性。目前以为II型受体可直接分离配体，随后于I型受体分离，并使上述丝氨酸/苏氨酸构造域磷酸化，从而传送信号。III型受体亦称β聚糖，分子量在300KD左右，主要是传送TGFβ至信号受体激酶亚单位，加强细胞对TGFβ的敏理性[5]。
2 Smad分子
Smad分子是介导TGFβ信号转导的蛋白，依照相应的构造特性能够分为3类，均属于Smad信号蛋白家族，但作用有所不同。(1)膜受体激活型Smad(R-Smad)，主要包括Smadl、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8和果蝇Mad等。它的C端的SSXS特异序列能被I型受体磷酸化(3个丝氨酸中有2个被磷酸化)。(2)通用型Smad(CO-Smad)，它能与磷酸化的R-Smad分离构成复合体，从而进入细胞核，调控基因表达。CO-Smad主要包括脊椎动物Smad4和果蝇Medea等。(3)抑止型(I-Smad)，是由TGFβ家族成员诱导的，可以竞争性地与TGFβ信号受体分离，从而对Smad介导的信号转导起反应调理的作用。I-Smad主要包括Smad6、Smad7和果蝇Dad等[6，7]。
3 TGFβ1/Smad信号通路的转导过程
TGFβ首先与II型受体分离，构成复合物，随后I型受体也与上述复合物中的TGFβ分离，并使其GS区域被II型受体磷酸化，活化的I型受体与下游底物互相作用，使得信号得以下传。Smad家族蛋白在TGFβ信号由细胞外表受体传入细胞核的过程中起到重要作用。活化的TGFβRI磷酸化激活R-Smad(Smad2/3)蛋白，吸收通用型Smad(Smad4)构成低聚体复合物，转移到细胞核内，调理转录活动，从而调理了细胞的增殖、分化、移行、凋亡。这一复合物又可惹起Smad7蛋白启动子转录增加，表达上调，Smad7竞争性分离TGFβRI，反应性抑止Smad2/3磷酸化，起到调理作用[8] 。
4 TGFβ/Smad信号通路与肾脏疾病
4.1 原发性肾小球肾炎
肾细胞外基质的堆积招致肾小球硬化，是多种肾脏病开展的最终结局。大量实验已证明，TGFβ1能够经过增加ECM蛋白合成，减少ECM降解，加强细胞外表ECM受体-整合素的表达，进步细胞与基质间的黏附力以及自我诱生等四个方面的作用，激烈刺激ECM的合成与堆积[9]。Xiao-Zhao Li[10]等研讨标明，Arkadia(一种E3泛素化衔接酶类药物)能够经过调理Smads蛋白的降解来增加TGFβ/Smad信号通路，对IgA肾病的发病有促进作用。何朝生、史伟[11,12]等研讨TGFβ及Smad7对原发性肾小球肾炎的影响，发如今人活检肾小球疾病各组的肾小球内，TGFβ及Smad7的表达都明显高于对照组,并指出固然Smad7的表达加强，但由于TGFβ对内源性Smad7的刺激缺乏以克制其对纤维的刺激，故缺乏以阻止肾小球硬化的发作。而Lan[13]等早已发现，转染了Smad7基因的模型大鼠肾脏能将该基因的表达进步5倍，从而抑止Smad2/3及ECM的表达，肾小管纤维化的程度也明显减轻，提示上调Smad7关于抑止TGF/Smad通路，避免肾小球硬化的作用。而张玉侠等[14]研讨TGFβ及其Ⅰ、Ⅱ型受体与凝血纤溶因子关系发现，TGFβ1及TGFβRI、Ⅱ与凝血纤溶因子FRA、FN、PLG等的表达呈正相关，它们在肾组织中的共同表达及协同作用是招致肾小球硬化停止性开展的重要要素。
4.2 糖尿病肾病
糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要的慢性并发症之一，也是继发性慢性肾脏疾病重要的一类。Hong等[15]研讨发现，2型自发性糖尿病模型db/db小鼠与无糖尿病的db/dm小鼠比拟，TGFβ1、TGFβRIImRNA和蛋白程度在肾小球及小管中表达明显增加，Smad3在核内的表达量也明显增高，可见糖尿病小鼠肾脏中的存在着TGFβ/Smads信号通路的激活。DN中，血管慌张素Ⅱ(AngⅡ)与TGFβ亲密相关。AngII高表达的同时，TGFβmRNA及纤维粘连蛋白的表达也随之增高。Weigert[16]等发现，AngⅡ能够经过加强TGFβ启动子的活性上调TGFβmRNA的表达。但Yuko Okazaki[17]等研讨TGF/Smad信号通路与早期糖尿病肾病关系时发现，TGFβRI、Ⅱ及其mRNA的表达与AngII受体AT1a并无亲密关系。同原发性肾小球肾炎相似，DN发病时，ECM中Smad7mRNA的表达上调，且呈现时间依赖性。高糖经过多种机制惹起TGFβ表达的同时或稍后，Smad7的表达也增加，惹起负反应环路激活[18,19]。 此外，实验研讨标明，糖尿病小鼠肾组织TGFβ/Smads信号通路的活化，可能经过诱导α-SMA的上调表达参与糖尿病肾病肾纤维化的过程[20]。
5 总结
TGFβ/Smads 信号转导通路与慢性肾脏疾病的发作开展有着亲密关系，TGFβ家族较为较为复杂，功用多样，是组织损伤、修复的必要成分，同时又促使ECM堆积，招致肾脏纤维化，肾小球硬化。经过对TGFβ/Smad信号通路的研讨，有助于对慢性肾脏疾病的治疗途径及相关用药停止探究。
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